Klinický a diagnostický význam endoteliální dysfunkce a kontraktility myokardu u pacientů s AML

Akutní myeloidní leukémie (AML) je klonální neoplastické onemocnění hematopoetické tkáně spojené s mutací v prekurzorové buňce krvetvorby, která má za následek blokádu diferenciace a nekontrolovanou proliferaci nezralých myeloidních buněk.

Předpokládá se, že AML postihuje v průměru 3-5 lidí na 100 000 lidí ročně. Incidence přitom prudce stoupá ve věku nad 60 let a u osob starších 80 let činí 12-13 případů na 100 tisíc obyvatel. Střední věk tohoto onemocnění je 65 let. Při populaci 140 milionů obyvatel v Rusku by odhadovaná míra výskytu (podle evropských a amerických výzkumníků) měla být asi 5 tisíc případů.

Antracyklinová antibiotika jsou nedílnou součástí léčby akutní myeloidní leukémie již od 70. let minulého století. Antracyklin se obvykle podává po dobu 3 dnů (např. daunorubicin 45-90 mg/m 2 denně, idarubicin 12 mg/m 2 denně) v kombinaci s cytarabinem (100-200 mg/m 2 denně) nepřetržitě po dobu 7 dnů ("7 režim +3"). Antracykliny blokují syntézu DNA a RNA inhibicí enzymu topoizomerázy IIβ a mitochondriální topoizomerázy I. Následné narušení replikace a transkripce DNA zabraňuje proliferaci rychle se dělících buněk. Antracykliny navíc poškozují DNA, proteiny a buněčné membrány tvorbou volných kyslíkových radikálů.

Klinická užitečnost antracyklinů je omezena především vysokým výskytem kardiotoxicity. Podle pokynů Evropské kardiologické společnosti pro kardioonkologii je kardiovaskulární toxicita definována jako jakékoli poškození srdeční funkce spojené s protinádorovou léčbou, protože tento termín zahrnuje jak širokou škálu možných klinických projevů, tak etiologický vztah s různými způsoby léčby, včetně chemoterapie. , radioterapie, imunoterapie a léčba cílenými léky. Kardiovaskulární toxicita může být akutní, subakutní nebo opožděná, projevující se mnoho let po chemoterapii nebo radioterapii, postihující řadu srdečních struktur, což může vést k rozvoji srdečního selhání, ischemické choroby srdeční, chlopenní choroby, arytmií včetně poruch srdečního vedení. a onemocnění osrdečníku.

Kardiotoxicita vyvolaná antracykliny je negativní účinek antracyklinů na normální srdeční činnost v důsledku jejich toxických účinků na srdeční sval a převodní systém srdce. Má se za to, že je částečně zprostředkována reaktivními formami kyslíku generovanými antracykliny, což vede k peroxidaci lipidů a poškození DNA v kardiomyocytech. Mezi další předpokládané příčiny antracykliny indukované kardiotoxicity patří akumulace kardiotoxických antracyklinových metabolitů v srdci, narušení homeostázy vápníku, poškození mitochondrií a indukce apoptózy.

Kardiotoxicita vyvolaná antracykliny se projevuje jako asymptomatická dysfunkce levé komory u 57 % léčených pacientů a restriktivní nebo dilatační kardiomyopatie vedoucí k městnavému srdečnímu selhání (CHF) u 16 % až 20 % pacientů. Městnavé srdeční selhání vyvolané antracykliny je často rezistentní vůči terapii a má úmrtnost až 79 %. Existuje tedy potřeba včasné detekce kardiovaskulární dysfunkce spojené s chemoterapií akutní myeloidní leukémie, aby bylo možné včas předepsat lékovou terapii.

Účel studie Optimalizovat časnou detekci endoteliální dysfunkce a kontraktility myokardu levé komory u pacientů s akutní myeloidní leukémií během chemoterapeutické léčby na základě komplexního posouzení parametrů instrumentálního a laboratorního výzkumu.

Cíle výzkumu

1. Posoudit stav endoteliální funkce u pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií na základě komplexního posouzení, včetně laserové dopplerovské flowmetrie a biochemických markerů poškození endotelu (endotelin-1, asymetrický dimethylarginin).
2. Charakterizovat kontraktilitu myokardu levé komory u pacientů s akutní myeloidní leukémií při chemoterapeutické léčbě na základě ukazatelů zátěžové echokardiografie se stanovením globální podélné deformace myokardu, jakož i zhodnotit přítomnost poškození myokardu stanovením úrovně vysoce citlivého troponinu a mozkového natriuretického peptidu.
3. Prostudovat vztah mezi dynamickými ukazateli mikrocirkulace, stanovenými laserovou dopplerovskou flowmetrií, s ukazateli kontraktility myokardu levé komory, detekovanými pomocí zátěžové echokardiografie se stanovením globální podélné deformace myokardu, a výsledky laboratorních metod pro hodnocení funkce endotelu a myokardu.
4. Stanovit frekvenci rozvoje různých fenotypů kardiovaskulární toxicity.
5. Identifikovat nejvýznamnější prognostická kritéria pro rozvoj kardiotoxicity u pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií.

Vědecká novinka

1. Poprvé bude vyvinut algoritmus pro včasnou detekci endoteliální dysfunkce a kontraktility myokardu levé komory u pacientů s akutní myeloidní leukémií během chemoterapie.
2. Poprvé bude studována vazoregulační funkce endotelu a kontraktilita myokardu levé komory u pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií na základě komplexního posouzení pomocí laserové dopplerovské flowmetrie, zátěžové echokardiografie se stanovením globální podélné deformace myokard, biochemické markery poškození endotelu a srdeční biomarkery.

Praktický význam Plánuje se vyvinout algoritmus pro včasnou detekci endoteliální dysfunkce a kontraktility myokardu levé komory u pacientů s akutní myeloidní leukémií v průběhu chemoterapeutické léčby na základě komplexního vyšetření pomocí laserové dopplerovské flowmetrie, zátěžové echokardiografie se stanovením globální podélné zátěže myokardu, biochemické markery poškození endotelu a srdeční biomarkery. .

Očekávané výsledky Na základě komplexní analýzy pomocí laserové dopplerovské flowmetrie, zátěžové echokardiografie se stanovením globální podélné zátěže myokardu, biochemických markerů endoteliálního poškození a srdečních biomarkerů korelace mezi porušením kontraktility myokardu levé komory a porušením myokardu. bude odhalena vazoregulační funkce vaskulárního endotelu, což umožní vyvinout algoritmus pro včasnou detekci kardiomyopatie a vaskulárních komplikací u pacientů s akutní myeloidní leukémií během chemoterapie.

Výzkumná hypotéza:

Navržený algoritmus pro časnou detekci kardiovaskulárních komplikací u pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií je efektivní metodou diagnostiky kardiovaskulárních komplikací v subklinických stádiích pro včasné zahájení jejich terapie.

Uspořádání studie Celkem je plánováno studovat 100 pacientů s akutní myeloidní leukémií léčených chemoterapií, ve věku 18 až 65 let, bez klinických známek srdečního selhání, s ejekční frakcí LK více než 50 % před zahájením polychemoterapie.

Studijní skupina bude zahrnovat pacienty s akutní myeloidní leukémií podstupující chemoterapii, ve věku 18 až 65 let, bez klinických známek srdečního selhání, s ejekční frakcí LK více než 50 % před zahájením polychemoterapie, u kterých v průběhu chemoterapie po dalším průběhu léčby bude odhalen pokles globálního podélného napětí o 15 % nebo více vzhledem k počátečním hodnotám.

Kontrolní skupinu budou tvořit pacienti s akutní myeloidní leukémií podstupující chemoterapii, ve věku 18 až 65 let, bez klinických známek srdečního selhání, s ejekční frakcí LK více než 50 % před zahájením polychemoterapie, u kterých nejsou žádné známky onemocnění myokardu a endoteliální dysfunkce bude detekována během chemoterapie.