Kliniczne i diagnostyczne znaczenie dysfunkcji śródbłonka i kurczliwości mięśnia sercowego u pacjentów z AML

Ostra białaczka szpikowa (AML) jest klonalną chorobą nowotworową tkanki krwiotwórczej związaną z mutacją w komórce prekursorowej hematopoezy, co skutkuje blokadą różnicowania i niekontrolowaną proliferacją niedojrzałych komórek szpiku.

Uważa się, że AML dotyka średnio 3-5 osób na 100 000 osób rocznie. Jednocześnie zapadalność gwałtownie wzrasta w wieku powyżej 60 lat i wynosi 12-13 przypadków na 100 tys. ludności u osób w wieku powyżej 80 lat. Mediana wieku tej choroby wynosi 65 lat. Przy populacji 140 milionów mieszkańców w Rosji szacowana zapadalność (według badaczy europejskich i amerykańskich) powinna wynosić około 5 tysięcy przypadków.

Antybiotyki antracyklinowe są integralną częścią leczenia ostrej białaczki szpikowej od lat 70. XX wieku. Antracyklinę podaje się zwykle przez 3 dni (np. daunorubicyna 45-90 mg/m2 pc. dziennie, idarubicyna 12 mg/m2 pc. dziennie) w skojarzeniu z cytarabiną (100-200 mg/m2 pc. dziennie) w sposób ciągły przez 7 dni) („7 tryb +3"). Antracykliny blokują syntezę DNA i RNA poprzez hamowanie enzymu topoizomerazy IIβ i mitochondrialnej topoizomerazy I. Późniejsze przerwanie replikacji i transkrypcji DNA zapobiega proliferacji szybko dzielących się komórek. Ponadto antracykliny uszkadzają DNA, białka i błony komórkowe, tworząc wolne rodniki tlenowe.

Kliniczna przydatność antracyklin jest ograniczona głównie przez dużą częstość występowania kardiotoksyczności. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dla kardioonkologii, toksyczność sercowo-naczyniową definiuje się jako każde upośledzenie funkcji serca związane z leczeniem przeciwnowotworowym, gdyż termin ten obejmuje zarówno szeroki zakres możliwych objawów klinicznych, jak i etiologiczny związek z różnymi metodami leczenia, w tym chemioterapią , radioterapię, immunoterapię i leczenie lekami celowanymi. Toksyczność sercowo-naczyniowa może być ostra, podostra lub opóźniona, objawiająca się wiele lat po chemioterapii lub radioterapii, obejmując szereg struktur serca, co może prowadzić do rozwoju niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, wad zastawkowych serca, zaburzeń rytmu, w tym zaburzeń przewodzenia w sercu i choroby osierdzia.

Kardiotoksyczność wywołana antracyklinami to negatywny wpływ antracyklin na prawidłową czynność serca, wynikający z ich toksycznego działania na mięsień sercowy i układ przewodzący serca. Uważa się, że częściowo pośredniczą w tym reaktywne formy tlenu wytwarzane podczas leczenia antracyklinami, co prowadzi do peroksydacji lipidów i uszkodzenia DNA w kardiomiocytach. Inne domniemane przyczyny kardiotoksyczności wywołanej przez antracykliny obejmują gromadzenie się kardiotoksycznych metabolitów antracyklin w sercu, zaburzenie homeostazy wapnia, uszkodzenie mitochondriów i indukcję apoptozy.

Kardiotoksyczność wywołana antracyklinami objawia się bezobjawową dysfunkcją lewej komory u 57% leczonych pacjentów oraz kardiomiopatią restrykcyjną lub rozstrzeniową prowadzącą do zastoinowej niewydolności serca (CHF) u 16% do 20% pacjentów. Zastoinowa niewydolność serca wywołana przez antracykliny jest często oporna na leczenie i ma śmiertelność do 79%. Istnieje zatem potrzeba wczesnego wykrywania dysfunkcji sercowo-naczyniowych związanych z chemioterapią ostrej białaczki szpikowej, aby w porę przepisać farmakoterapię.

Cel pracy Optymalizacja wczesnego wykrywania dysfunkcji śródbłonka i kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory u chorych na ostrą białaczkę szpikową w trakcie chemioterapii na podstawie kompleksowej oceny parametrów badań instrumentalnych i laboratoryjnych.

Cele badań

1. Ocena stanu funkcji śródbłonka u pacjentów z ostrą białaczką szpikową otrzymujących chemioterapię na podstawie kompleksowej oceny obejmującej przepływometrię laserową Dopplera oraz biochemiczne markery uszkodzenia śródbłonka (endotelina-1, asymetryczna dimetyloarginina).
2. Charakterystyka kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory u chorych na ostrą białaczkę szpikową w trakcie leczenia chemioterapeutycznego na podstawie wskaźników echokardiografii obciążeniowej z określeniem globalnej deformacji podłużnej mięśnia sercowego, a także ocena obecności uszkodzenia mięśnia sercowego poprzez określenie poziomu wysoce czułej troponiny i mózgowego peptydu natriuretycznego.
3. Zbadanie zależności między dynamicznymi wskaźnikami mikrokrążenia, określanymi za pomocą przepływomierza laserowego Dopplera, a wskaźnikami kurczliwości mięśnia lewej komory, wykrywanymi za pomocą echokardiografii obciążeniowej z określeniem globalnej deformacji podłużnej mięśnia sercowego, a wynikami laboratoryjnych metod oceny funkcji śródbłonka i mięśnia sercowego.
4. Określenie częstości rozwoju różnych fenotypów toksyczności sercowo-naczyniowej.
5. Identyfikacja najistotniejszych kryteriów prognostycznych rozwoju kardiotoksyczności u chorych na ostrą białaczkę szpikową otrzymujących chemioterapię.

Nowość naukowa

1. Po raz pierwszy opracowany zostanie algorytm wczesnego wykrywania dysfunkcji śródbłonka i kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory u chorych na ostrą białaczkę szpikową w trakcie chemioterapii.
2. Po raz pierwszy funkcja naczynioregulacyjna śródbłonka i kurczliwość mięśnia sercowego lewej komory u chorych na ostrą białaczkę szpikową otrzymujących chemioterapię będzie badana na podstawie kompleksowej oceny z wykorzystaniem przepływometrii laserowej Dopplera, echokardiografii obciążeniowej z określeniem globalnej deformacji podłużnej mięśnia sercowego, biochemiczne markery uszkodzenia śródbłonka i biomarkery sercowe.

Znaczenie praktyczne Planuje się opracowanie algorytmu wczesnego wykrywania dysfunkcji śródbłonka i kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory u chorych na ostrą białaczkę szpikową w trakcie chemioterapii w oparciu o kompleksową ocenę z wykorzystaniem przepływometrii laserowej Dopplera, echokardiografii obciążeniowej z określeniem globalnego podłużnego odkształcenia mięśnia sercowego, biochemiczne markery uszkodzenia śródbłonka i biomarkery sercowe. .

Oczekiwane wyniki Na podstawie kompleksowej analizy z wykorzystaniem przepływomierzy laserowych Dopplera, echokardiografii wysiłkowej z określeniem globalnego odkształcenia podłużnego mięśnia sercowego, biochemicznych markerów uszkodzenia śródbłonka i biomarkerów sercowych, korelacji między zaburzeniami kurczliwości mięśnia sercowego lewej komory a zaburzeniami ujawniona zostanie funkcja wazoregulacyjna śródbłonka naczyniowego, co pozwoli na opracowanie algorytmu wczesnego wykrywania kardiomiopatii i powikłań naczyniowych u pacjentów z ostrą białaczką szpikową w trakcie chemioterapii.

Hipoteza badawcza:

Zaproponowany algorytm wczesnego wykrywania powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z ostrą białaczką szpikową poddawanych chemioterapii jest skuteczną metodą diagnozowania powikłań sercowo-naczyniowych na etapach subklinicznych w celu szybkiego rozpoczęcia ich leczenia.

Projekt badania Łącznie planuje się przebadanie 100 pacjentów z ostrą białaczką szpikową otrzymujących chemioterapię, w wieku od 18 do 65 lat, bez klinicznych objawów niewydolności serca, z frakcją wyrzutową LV powyżej 50% przed rozpoczęciem polichemioterapii.

Grupą badaną będą chorzy na ostrą białaczkę szpikową otrzymujący chemioterapię, w wieku od 18 do 65 lat, bez klinicznych objawów niewydolności serca, z frakcją wyrzutową LV powyżej 50% przed rozpoczęciem polichemioterapii, u których w trakcie leczenia chemioterapią po następnym cyklu leczenia zostanie ujawnione zmniejszenie globalnego odkształcenia podłużnego o 15% lub więcej w stosunku do wartości początkowych.

Grupę kontrolną stanowić będą chorzy na ostrą białaczkę szpikową otrzymujący chemioterapię, w wieku od 18 do 65 lat, bez klinicznych objawów niewydolności serca, z frakcją wyrzutową LV powyżej 50% przed rozpoczęciem polichemioterapii, u których nie stwierdzono objawów choroby mięśnia sercowego a dysfunkcja śródbłonka zostanie wykryta podczas chemioterapii.