Endoteelin toimintahäiriön ja sydänlihaksen supistumiskyvyn kliininen ja diagnostinen merkitys AML-potilailla

Akuutti myelooinen leukemia (AML) on hematopoieettisen kudoksen klonaalinen neoplastinen sairaus, joka liittyy hematopoieesin esiastesolun mutaatioon, joka johtaa erilaistumisestoon ja epäkypsien myeloidisolujen hallitsemattomaan lisääntymiseen.

AML:n uskotaan sairastavan keskimäärin 3-5 henkilöä 100 000 ihmistä kohden vuodessa. Samaan aikaan ilmaantuvuus kasvaa jyrkästi yli 60-vuotiaiden iässä ja on yli 80-vuotiailla 12-13 tapausta 100 tuhatta väestöä kohden. Tämän taudin mediaani-ikä on 65 vuotta. Kun Venäjällä on 140 miljoonaa asukasta, arvioitu ilmaantuvuus (eurooppalaisten ja amerikkalaisten tutkijoiden mukaan) on noin 5 tuhatta tapausta.

Antrasykliiniantibiootit ovat olleet olennainen osa akuutin myelooisen leukemian hoitoa 1970-luvulta lähtien. Antrasykliiniä annetaan yleensä 3 päivän ajan (esim. daunorubisiini 45-90 mg/m 2 vuorokaudessa, idarubisiini 12 mg/m 2 vuorokaudessa) yhdessä sytarabiinin kanssa (100-200 mg/m 2 vuorokaudessa) jatkuvasti 7 päivän ajan) ("7 +3" tila). Antrasykliinit estävät DNA:n ja RNA:n synteesiä estämällä topoisomeraasi IIβ-entsyymiä ja mitokondrioiden topoisomeraasi I:tä. Sitä seuraava DNA:n replikaation ja transkription katkeaminen estää nopeasti jakautuvien solujen lisääntymisen. Lisäksi antrasykliinit vahingoittavat DNA:ta, proteiineja ja solukalvoja luomalla vapaita happiradikaaleja.

Antrasykliinien kliinistä käyttökelpoisuutta rajoittaa ensisijaisesti sydäntoksisuuden korkea ilmaantuvuus. Euroopan kardiologiseuran kardioonkologian ohjeiden mukaan sydän- ja verisuonitoksisuus määritellään mitä tahansa syöpähoitoon liittyvää sydämen toiminnan heikkenemistä, koska termi kattaa sekä laajan valikoiman mahdollisia kliinisiä ilmenemismuotoja että etiologisen suhteen erilaisiin hoitoihin, mukaan lukien kemoterapia. , sädehoitoa, immunoterapiaa ja hoitoa kohdennetuilla lääkkeillä. Sydän- ja verisuonitoksisuus voi olla akuuttia, subakuuttia tai viivästynyttä, ilmaantua useita vuosia kemoterapian tai sädehoidon jälkeen, ja siihen liittyy useita sydämen rakenteita, mikä voi johtaa sydämen vajaatoiminnan, sepelvaltimotaudin, läppäsydänsairauden, rytmihäiriöiden, mukaan lukien sydämen johtumishäiriöiden kehittymiseen. ja sydänpussin sairaudet.

Antrasykliinin aiheuttama kardiotoksisuus on antrasykliinien negatiivinen vaikutus normaaliin sydämen toimintaan johtuen niiden toksisista vaikutuksista sydänlihakseen ja sydämen johtumisjärjestelmään. Sen uskotaan olevan osittain antrasykliinikäsittelyn tuottamien reaktiivisten happiyhdisteiden välittäjänä, mikä johtaa lipidiperoksidaatioon ja DNA-vaurioihin sydänlihassoluissa. Muita antrasykliinin aiheuttaman kardiotoksisuuden oletettuja syitä ovat kardiotoksisten antrasykliinin metaboliittien kertyminen sydämeen, kalsiumin homeostaasin häiriintyminen, mitokondriovauriot ja apoptoosin induktio.

Antrasykliinin aiheuttama kardiotoksisuus ilmenee oireettomana vasemman kammion toimintahäiriönä 57 %:lla hoidetuista potilaista ja rajoittavana tai laajentuneena kardiomyopatiana, joka johtaa sydämen vajaatoimintaan (CHF) 16-20 %:lla potilaista. Antrasykliinin aiheuttama kongestiivinen sydämen vajaatoiminta on usein vastustuskykyinen hoidolle ja sen kuolleisuus on jopa 79 %. Siten on olemassa tarve havaita varhaisessa vaiheessa akuutin myelooisen leukemian kemoterapiahoitoon liittyvä kardiovaskulaarinen toimintahäiriö, jotta lääkehoito voidaan määrätä ajoissa.

Tutkimuksen tarkoitus Optimoida endoteelin toimintahäiriön ja vasemman kammion sydänlihaksen supistumisen varhainen havaitseminen potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia kemoterapiahoidon aikana perustuen kattavaan instrumentaali- ja laboratoriotutkimusparametrien arviointiin.

Tutkimustavoitteet

1. Arvioida endoteelin toiminnan tilaa kemoterapiaa saavilla akuuttia myelooista leukemiaa sairastavilla potilailla kattavan arvioinnin perusteella, mukaan lukien laser-Doppler-virtausmitta ja endoteelivaurion biokemialliset markkerit (endoteliini-1, asymmetrinen dimetyyliarginiini).
2. Karakterioida vasemman kammion sydänlihaksen supistumiskyky potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia kemoterapeuttisen hoidon aikana stressikaikukardiografian indikaattoreihin perustuen sydänlihaksen maailmanlaajuisen pitkittäisen muodonmuutoksen määrittämisessä, sekä arvioida sydänlihasvaurion esiintyminen määrittämällä taso erittäin herkkä troponiini ja aivojen natriureettinen peptidi.
3. Tutkia laser-Doppler-virtausmetrialla määritettyjen mikroverenkierron dynaamisten indikaattoreiden suhdetta vasemman kammion sydänlihaksen supistuvuusindikaattoreihin, jotka on havaittu jännityskaikukardiografialla sydänlihaksen globaalin pituussuuntaisen muodonmuutoksen määrittämisessä, ja laboratoriomenetelmien tulosten välillä. endoteelin ja sydänlihaksen toimintaa.
4. Kardiovaskulaarisen toksisuuden erilaisten fenotyyppien kehittymistaajuuden määrittäminen.
5. Tunnistaa merkittävimmät prognostiset kriteerit kardiotoksisuuden kehittymiselle potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia ja jotka saavat kemoterapiaa.

Tieteellinen uutuus

1. Ensimmäistä kertaa kehitetään algoritmi endoteelin toimintahäiriön ja vasemman kammion sydänlihaksen supistumiskyvyn varhaiseen havaitsemiseen potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia kemoterapiahoidon aikana.
2. Ensimmäistä kertaa endoteelin vasoregulatorista toimintaa ja vasemman kammion sydänlihaksen supistumiskykyä tutkitaan kemoterapiaa saavilla potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia. sydänlihas, endoteelivaurion biokemialliset markkerit ja sydämen biomarkkerit.

Käytännön merkitys Suunnitelmissa on kehittää algoritmi endoteelin toimintahäiriön ja vasemman kammion sydänlihaksen supistumiskyvyn varhaiseen havaitsemiseen potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia kemoterapiahoidon aikana, perustuen kattavaan arviointiin laser Doppler -virtausmetrialla, stressikaikukardiografialla ja globaalin pitkittäisen sydänlihaksen jännityksen määrittämisellä, endoteelivaurion biokemialliset markkerit ja sydämen biomarkkerit. .

Odotetut tulokset Perustuu kattavaan analyysiin laser-Doppler-virtausmetrialla, jännityskaikukardiografialla, jossa määritetään sydänlihaksen globaali pituussuuntainen jännitys, endoteelivaurion biokemialliset markkerit ja sydämen biomarkkerit, korrelaatio vasemman kammion sydänlihaksen supistumishäiriöiden ja sydänlihaksen häiriöiden välillä. Verisuonten endoteelin vasoregulatorinen toiminta paljastetaan, mikä mahdollistaa algoritmin kehittämisen kardiomyopatian ja verisuonikomplikaatioiden varhaiseen havaitsemiseen potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia kemoterapiahoidon aikana.

Tutkimushypoteesi:

Ehdotettu algoritmi sydän- ja verisuonikomplikaatioiden varhaiseen havaitsemiseen kemoterapiahoitoa saavilla potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia, on tehokas menetelmä sydän- ja verisuonikomplikaatioiden diagnosoimiseksi subkliinisissä vaiheissa hoidon oikea-aikaista aloittamista varten.

Tutkimuksen suunnittelu Kaikkiaan on tarkoitus tutkia 100 akuuttia myelooista leukemiaa sairastavaa kemoterapiaa saavaa potilasta, iältään 18-65 vuotta, joilla ei ole sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä ja joiden LV ejektiofraktio on yli 50 % ennen polykemoterapian aloittamista.

Tutkimusryhmään kuuluvat kemoterapiaa saavat potilaat, joilla on akuutti myelooinen leukemia, iältään 18-65 vuotta, joilla ei ole kliinisiä sydämen vajaatoiminnan merkkejä ja joiden LV ejektiofraktio on yli 50 % ennen polykemoterapian aloittamista ja joille kemoterapiahoidon aikana seuraavan hoitojakson jälkeen paljastuu globaalin pitkittäisjännityksen väheneminen 15 % tai enemmän suhteessa alkuarvoihin.

Kontrolliryhmä koostuu kemoterapiaa saavista 18–65-vuotiaista potilaista, joilla on akuutti myelooinen leukemia, joilla ei ole sydämen vajaatoiminnan kliinisiä merkkejä ja joiden LV ejektiofraktio on yli 50 % ennen polykemoterapian aloittamista ja joilla ei ole merkkejä sydänsairaudesta. ja endoteelin toimintahäiriö havaitaan kemoterapian aikana.