Signification clinique et diagnostique de la dysfonction endothéliale et de la contractilité myocardique chez les patients atteints de LAM

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est une maladie néoplasique clonale du tissu hématopoïétique associée à une mutation de la cellule précurseur de l'hématopoïèse, qui se traduit par un blocage de différenciation et une prolifération incontrôlée de cellules myéloïdes immatures.

On pense que la LAM affecte en moyenne 3 à 5 personnes pour 100 000 personnes par an. Dans le même temps, l'incidence augmente fortement à l'âge de plus de 60 ans et s'élève à 12-13 cas pour 100 000 habitants chez les personnes de plus de 80 ans. L'âge médian de cette maladie est de 65 ans. Avec une population de 140 millions d'habitants en Russie, le taux d'incidence estimé (selon des chercheurs européens et américains) devrait être d'environ 5 000 cas.

Les antibiotiques anthracyclines font partie intégrante du traitement de la leucémie myéloïde aiguë depuis les années 1970. L'anthracycline est généralement administrée pendant 3 jours (p. ex., daunorubicine 45-90 mg/m 2 par jour, idarubicine 12 mg/m 2 par jour) en association avec la cytarabine (100-200 mg/m 2 par jour) en continu pendant 7 jours) ("7 mode +3"). Les anthracyclines bloquent la synthèse de l'ADN et de l'ARN en inhibant l'enzyme topoisomérase IIβ et la topoisomérase mitochondriale I. La perturbation subséquente de la réplication et de la transcription de l'ADN empêche la prolifération des cellules à division rapide. De plus, les anthracyclines endommagent l'ADN, les protéines et les membranes cellulaires en créant des radicaux libres d'oxygène.

L'utilité clinique des anthracyclines est principalement limitée par l'incidence élevée de cardiotoxicité. Selon les directives de la Société européenne de cardiologie pour la cardio-oncologie, la toxicité cardiovasculaire est définie comme toute altération de la fonction cardiaque associée à un traitement anticancéreux, car le terme englobe à la fois un large éventail de manifestations cliniques possibles et une relation étiologique avec divers traitements, y compris la chimiothérapie. , la radiothérapie, l'immunothérapie et le traitement avec des médicaments ciblés. La toxicité cardiovasculaire peut être aiguë, subaiguë ou retardée, se manifestant de nombreuses années après la chimiothérapie ou la radiothérapie, impliquant un certain nombre de structures cardiaques, ce qui peut entraîner le développement d'une insuffisance cardiaque, d'une maladie coronarienne, d'une cardiopathie valvulaire, d'arythmies, y compris des troubles de la conduction cardiaque , et les maladies du péricarde.

La cardiotoxicité induite par les anthracyclines est l'effet négatif des anthracyclines sur l'activité cardiaque normale en raison de leurs effets toxiques sur le muscle cardiaque et le système de conduction cardiaque. On pense qu'il est médié en partie par des espèces réactives de l'oxygène générées par le traitement à l'anthracycline, ce qui entraîne une peroxydation des lipides et des dommages à l'ADN dans les cardiomyocytes. D'autres causes présumées de cardiotoxicité induite par les anthracyclines comprennent l'accumulation de métabolites cardiotoxiques de l'anthracycline dans le cœur, la perturbation de l'homéostasie calcique, les lésions mitochondriales et l'induction de l'apoptose.

La cardiotoxicité induite par les anthracyclines se manifeste par une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique chez 57 % des patients traités et une cardiomyopathie restrictive ou dilatée entraînant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) chez 16 % à 20 % des patients. L'insuffisance cardiaque congestive induite par les anthracyclines est souvent résistante au traitement et a un taux de mortalité allant jusqu'à 79 %. Ainsi, il existe un besoin de détection précoce du dysfonctionnement cardiovasculaire associé au traitement chimiothérapeutique de la leucémie myéloïde aiguë afin de prescrire en temps opportun un traitement médicamenteux.

Objectif de l'étude Optimiser la détection précoce de la dysfonction endothéliale et de la contractilité myocardique ventriculaire gauche chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë au cours d'un traitement de chimiothérapie sur la base d'une évaluation complète des paramètres de recherche instrumentale et de laboratoire.

Objectifs de recherche

1. Évaluer l'état de la fonction endothéliale chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une chimiothérapie sur la base d'une évaluation complète, y compris la débitmétrie laser Doppler et les marqueurs biochimiques des lésions endothéliales (endothéline-1, diméthylarginine asymétrique).
2. Caractériser la contractilité du myocarde ventriculaire gauche chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë au cours d'un traitement chimiothérapeutique sur la base des indicateurs de l'échocardiographie de stress avec la détermination de la déformation longitudinale globale du myocarde, ainsi que pour évaluer la présence de lésions myocardiques en déterminant le niveau de troponine hautement sensible et de peptide natriurétique cérébral.
3. Étudier la relation entre les indicateurs dynamiques de la microcirculation, déterminés par débitmétrie laser Doppler, avec les indicateurs de contractilité du myocarde ventriculaire gauche, détectés par échocardiographie de stress avec détermination de la déformation longitudinale globale du myocarde, et les résultats des méthodes de laboratoire pour évaluer la fonction de l'endothélium et du myocarde.
4. Déterminer la fréquence de développement de divers phénotypes de toxicité cardiovasculaire.
5. Identifier les critères pronostiques les plus significatifs pour le développement de la cardiotoxicité chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une chimiothérapie.

Nouveauté scientifique

1. Pour la première fois, un algorithme de détection précoce de la dysfonction endothéliale et de la contractilité myocardique ventriculaire gauche chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë au cours d'un traitement de chimiothérapie sera développé.
2. Pour la première fois, la fonction vasorégulatrice de l'endothélium et la contractilité du myocarde ventriculaire gauche chez des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde recevant une chimiothérapie seront étudiées sur la base d'un bilan complet utilisant la débitmétrie laser Doppler, l'échocardiographie de stress avec la détermination de la déformation longitudinale globale de le myocarde, les marqueurs biochimiques des lésions endothéliales et les biomarqueurs cardiaques.

Importance pratique Il est prévu de développer un algorithme de détection précoce de la dysfonction endothéliale et de la contractilité myocardique ventriculaire gauche chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë au cours d'un traitement de chimiothérapie basé sur une évaluation complète utilisant la débitmétrie laser Doppler, l'échocardiographie de stress avec la détermination de la contrainte longitudinale globale du myocarde, marqueurs biochimiques des lésions endothéliales et biomarqueurs cardiaques. .

Résultats attendus Sur la base d'une analyse complète utilisant la débitmétrie laser Doppler, l'échocardiographie de stress avec la détermination de la contrainte longitudinale globale du myocarde, des marqueurs biochimiques des lésions endothéliales et des biomarqueurs cardiaques, une corrélation entre les violations de la contractilité du myocarde ventriculaire gauche et les violations de la la fonction vasorégulatrice de l'endothélium vasculaire sera révélée, ce qui permettra de développer un algorithme de détection précoce de la cardiomyopathie et des complications vasculaires chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë au cours d'un traitement de chimiothérapie.

Hypothèse de recherche:

L'algorithme proposé pour la détection précoce des complications cardiovasculaires chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant un traitement de chimiothérapie est une méthode efficace pour diagnostiquer les complications cardiovasculaires aux stades subcliniques pour l'initiation rapide de leur traitement.

Design de l'étude Au total, il est prévu d'étudier 100 patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une chimiothérapie, âgés de 18 à 65 ans, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avec une fraction d'éjection du VG supérieure à 50 % avant le début de la polychimiothérapie.

Le groupe d'étude comprendra des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une chimiothérapie, âgés de 18 à 65 ans, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avec une fraction d'éjection du VG supérieure à 50 % avant le début de la polychimiothérapie, chez qui au cours du traitement de chimiothérapie après le cycle de traitement suivant, une diminution de la déformation longitudinale globale de 15 % ou plus par rapport aux valeurs initiales sera révélée.

Le groupe témoin sera composé de patients atteints de leucémie myéloïde aiguë recevant une chimiothérapie, âgés de 18 à 65 ans, sans signes cliniques d'insuffisance cardiaque, avec une fraction d'éjection du VG supérieure à 50 % avant le début de la polychimiothérapie, chez qui aucun signe de maladie myocardique et la dysfonction endothéliale sera détectée au cours de la chimiothérapie.