Клинико-диагностическое значение эндотелиальной дисфункции и сократительной способности миокарда у больных ОМЛ

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — клональное неопластическое заболевание кроветворной ткани, связанное с мутацией в клетке-предшественнике кроветворения, что приводит к блоку дифференцировки и неконтролируемой пролиферации незрелых миелоидных клеток.

Считается, что ОМЛ поражает в среднем 3-5 человек на 100 000 населения в год. При этом заболеваемость резко возрастает в возрасте старше 60 лет и составляет 12-13 случаев на 100 тыс. населения у лиц старше 80 лет. Средний возраст этого заболевания составляет 65 лет. При населении России в 140 млн жителей расчетный уровень заболеваемости (по данным европейских и американских исследователей) должен составлять около 5 тыс. случаев.

Антрациклиновые антибиотики являются неотъемлемой частью лечения острого миелоидного лейкоза с 1970-х годов. Антрациклин обычно назначают в течение 3 дней (например, даунорубицин 45–90 мг/м 2 в день, идарубицин 12 мг/м 2 в день) в сочетании с цитарабином (100–200 мг/м 2 в день) непрерывно в течение 7 дней) («7 режим +3"). Антрациклины блокируют синтез ДНК и РНК, ингибируя фермент топоизомеразу IIβ и митохондриальную топоизомеразу I. Последующее нарушение репликации и транскрипции ДНК предотвращает пролиферацию быстро делящихся клеток. Кроме того, антрациклины повреждают ДНК, белки и клеточные мембраны, создавая свободные кислородные радикалы.

Клиническая полезность антрациклинов ограничивается прежде всего высокой частотой кардиотоксичности. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов по кардиоонкологии, сердечно-сосудистая токсичность определяется как любое нарушение сердечной функции, связанное с противоопухолевым лечением, поскольку этот термин охватывает как широкий спектр возможных клинических проявлений, так и этиологическую связь с различными видами лечения, включая химиотерапию. , лучевая терапия, иммунотерапия и лечение таргетными препаратами. Сердечно-сосудистая токсичность может быть острой, подострой или отсроченной, манифестирующей через много лет после химио- или лучевой терапии с вовлечением ряда сердечных структур, что может привести к развитию сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, клапанных пороков сердца, аритмий, в том числе нарушений сердечной проводимости. и заболевания перикарда.

Антрациклин-индуцированная кардиотоксичность представляет собой негативное влияние антрациклинов на нормальную сердечную деятельность вследствие их токсического действия на сердечную мышцу и проводящую систему сердца. Считается, что это частично опосредовано активными формами кислорода, образующимися при лечении антрациклинами, что приводит к перекисному окислению липидов и повреждению ДНК в кардиомиоцитах. Другие предполагаемые причины кардиотоксичности, вызванной антрациклином, включают накопление кардиотоксических метаболитов антрациклина в сердце, нарушение гомеостаза кальция, повреждение митохондрий и индукцию апоптоза.

Антрациклин-индуцированная кардиотоксичность проявляется бессимптомной дисфункцией левого желудочка у 57% пациентов, получавших лечение, и рестриктивной или дилатационной кардиомиопатией, приводящей к застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у 16-20% пациентов. Антрациклин-индуцированная застойная сердечная недостаточность часто резистентна к терапии и имеет уровень смертности до 79%. Таким образом, возникает необходимость раннего выявления сердечно-сосудистой дисфункции, связанной с химиотерапевтическим лечением острого миелоидного лейкоза, для своевременного назначения медикаментозной терапии.

Цель исследования. Оптимизировать раннее выявление эндотелиальной дисфункции и сократимости миокарда левого желудочка у больных острым миелоидным лейкозом на фоне химиотерапевтического лечения на основе комплексной оценки инструментальных и лабораторных показателей исследования.

Научно-исследовательские цели

1. Оценить состояние функции эндотелия у больных острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапию, на основе комплексной оценки, включающей лазерную допплеровскую флоуметрию и биохимические маркеры эндотелиального повреждения (эндотелин-1, асимметричный диметиларгинин).
2. Охарактеризовать сократительную способность миокарда левого желудочка у больных острым миелоидным лейкозом на фоне химиотерапевтического лечения на основании показателей стресс-эхокардиографии с определением глобальной продольной деформации миокарда, а также оценить наличие повреждения миокарда путем определения уровня высокочувствительного тропонина и мозгового натрийуретического пептида.
3. Изучить взаимосвязь между динамическими показателями микроциркуляции, определяемыми методом лазерной допплеровской флоуметрии, с показателями сократимости миокарда левого желудочка, выявляемыми с помощью стресс-эхокардиографии с определением глобальной продольной деформации миокарда, и результатами лабораторных методов оценки функции эндотелия и миокарда.
4. Определить частоту развития различных фенотипов сердечно-сосудистой токсичности.
5. Выявить наиболее значимые прогностические критерии развития кардиотоксичности у больных острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапию.

Научная новизна

1. Впервые будет разработан алгоритм раннего выявления эндотелиальной дисфункции и сократительной способности миокарда левого желудочка у больных острым миелоидным лейкозом на фоне химиотерапевтического лечения.
2. Впервые будет изучена вазорегуляторная функция эндотелия и сократительная способность миокарда левого желудочка у больных острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапию, на основе комплексной оценки с помощью лазерной допплеровской флоуметрии, стресс-эхокардиографии с определением глобальной продольной деформации миокард, биохимические маркеры эндотелиального повреждения и сердечные биомаркеры.

Практическая значимость. Планируется разработать алгоритм раннего выявления эндотелиальной дисфункции и сократимости миокарда левого желудочка у больных острым миелоидным лейкозом на фоне химиотерапевтического лечения на основе комплексной оценки с помощью лазерной допплеровской флоуметрии, стресс-эхокардиографии с определением глобальной продольной деформации миокарда, биохимические маркеры повреждения эндотелия и кардиальные биомаркеры. .

Ожидаемые результаты На основании комплексного анализа с использованием лазерной допплеровской флоуметрии, стресс-эхокардиографии с определением глобальной продольной деформации миокарда, биохимических маркеров эндотелиального повреждения и сердечных биомаркеров установлена ​​корреляция между нарушениями сократительной способности миокарда левого желудочка и нарушениями будет выявлена ​​вазорегуляторная функция эндотелия сосудов, что позволит разработать алгоритм раннего выявления кардиомиопатии и сосудистых осложнений у больных острым миелоидным лейкозом на фоне химиотерапевтического лечения.

Гипотеза исследования:

Предложенный алгоритм раннего выявления сердечно-сосудистых осложнений у больных острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапевтическое лечение, является эффективным методом диагностики сердечно-сосудистых осложнений на субклинических стадиях для своевременного начала их терапии.

Дизайн исследования Всего планируется обследовать 100 больных острым миелоидным лейкозом, получающих химиотерапию, в возрасте от 18 до 65 лет, без клинических признаков сердечной недостаточности, с фракцией выброса ЛЖ более 50% до начала полихимиотерапии.

В группу исследования войдут пациенты с острым миелоидным лейкозом, получающие химиотерапию, в возрасте от 18 до 65 лет, без клинических признаков сердечной недостаточности, с фракцией выброса ЛЖ более 50% до начала полихимиотерапии, у которых в процессе химиотерапевтического лечения после очередного курса лечения будет выявлено снижение глобальной продольной деформации на 15% и более по отношению к исходным значениям.

Контрольную группу составят больные острым миелоидным лейкозом, получающие химиотерапию, в возрасте от 18 до 65 лет, без клинических признаков сердечной недостаточности, с фракцией выброса ЛЖ более 50% до начала полихимиотерапии, у которых отсутствуют признаки поражения миокарда. и эндотелиальная дисфункция будет обнаружена во время химиотерапии.