Klinische en diagnostische betekenis van endotheliale disfunctie en contractiliteit van het myocard bij patiënten met AML

Acute myeloïde leukemie (AML) is een klonale neoplastische ziekte van het hematopoëtische weefsel geassocieerd met een mutatie in de voorlopercel van hematopoëse, wat resulteert in een differentiatieblokkade en ongecontroleerde proliferatie van onrijpe myeloïde cellen.

Er wordt aangenomen dat AML gemiddeld 3-5 mensen per 100.000 mensen per jaar treft. Tegelijkertijd neemt de incidentie sterk toe boven de 60 jaar en bedraagt ​​12-13 gevallen per 100 duizend inwoners bij mensen ouder dan 80 jaar. De mediane leeftijd van deze ziekte is 65 jaar. Met een bevolking van 140 miljoen inwoners in Rusland zou de geschatte incidentie (volgens Europese en Amerikaanse onderzoekers) ongeveer 5 duizend gevallen moeten zijn.

Antracycline-antibiotica zijn sinds de jaren zeventig een integraal onderdeel van de behandeling van acute myeloïde leukemie. Anthracycline wordt gewoonlijk gegeven gedurende 3 dagen (bijv. daunorubicine 45-90 mg/m2 per dag, idarubicine 12 mg/m2 per dag) in combinatie met cytarabine (100-200 mg/m2 per dag) continu gedurende 7 dagen) ("7 +3"-modus). Anthracyclines blokkeren de synthese van DNA en RNA door remming van het enzym topoisomerase IIβ en mitochondriaal topoisomerase I. De daaropvolgende verstoring van DNA-replicatie en transcriptie voorkomt de proliferatie van snel delende cellen. Bovendien beschadigen antracyclines DNA, eiwitten en celmembranen door vrije zuurstofradicalen te creëren.

Het klinische nut van anthracyclines wordt voornamelijk beperkt door de hoge incidentie van cardiotoxiciteit. Volgens de richtlijnen van de European Society of Cardiology voor cardio-oncologie wordt cardiovasculaire toxiciteit gedefinieerd als elke verslechtering van de hartfunctie geassocieerd met antikankerbehandeling, aangezien de term zowel een breed scala aan mogelijke klinische manifestaties omvat als een etiologische relatie met verschillende behandelingen, waaronder chemotherapie. , bestralingstherapie, immunotherapie en behandeling met gerichte medicijnen. Cardiovasculaire toxiciteit kan acuut, subacuut of vertraagd zijn en manifesteert zich vele jaren na chemotherapie of bestralingstherapie, waarbij een aantal hartstructuren betrokken zijn, wat kan leiden tot de ontwikkeling van hartfalen, coronaire hartziekten, hartklepaandoeningen, aritmieën, waaronder hartgeleidingsstoornissen , en ziekten van het hartzakje.

Door antracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit is het negatieve effect van anthracyclines op de normale hartactiviteit vanwege hun toxische effecten op de hartspier en het cardiale geleidingssysteem. Aangenomen wordt dat het gedeeltelijk wordt gemedieerd door reactieve zuurstofsoorten die worden gegenereerd door behandeling met anthracycline, wat leidt tot lipideperoxidatie en DNA-schade in cardiomyocyten. Andere vermoedelijke oorzaken van door anthracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit zijn onder meer accumulatie van cardiotoxische anthracyclinemetabolieten in het hart, verstoring van de calciumhomeostase, mitochondriale schade en inductie van apoptose.

Door antracycline geïnduceerde cardiotoxiciteit manifesteert zich als asymptomatische linkerventrikeldisfunctie bij 57% van de behandelde patiënten en restrictieve of gedilateerde cardiomyopathie die leidt tot congestief hartfalen (CHF) bij 16% tot 20% van de patiënten. Door antracycline geïnduceerd congestief hartfalen is vaak resistent tegen therapie en heeft een sterftecijfer tot 79%. Er is dus behoefte aan vroege detectie van cardiovasculaire disfunctie geassocieerd met chemotherapiebehandeling van acute myeloïde leukemie om tijdig medicamenteuze therapie voor te schrijven.

Doel van de studie Het optimaliseren van de vroege detectie van endotheliale disfunctie en contractiliteit van het linkerventrikel bij patiënten met acute myeloïde leukemie tijdens chemotherapiebehandeling op basis van een uitgebreide beoordeling van instrumentele en laboratoriumonderzoeksparameters.

Onderzoeksdoelstellingen

1. Om de toestand van de endotheliale functie te beoordelen bij patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie krijgen op basis van een uitgebreide beoordeling, inclusief laser Doppler-flowmetrie en biochemische markers van endotheliale schade (endotheline-1, asymmetrische dimethylarginine).
2. Om de contractiliteit van het linkerventrikelmyocardium te karakteriseren bij patiënten met acute myeloïde leukemie tijdens chemotherapeutische behandeling op basis van de indicatoren van stress-echocardiografie met de bepaling van globale longitudinale vervorming van het myocardium, evenals om de aanwezigheid van myocardbeschadiging te beoordelen door het niveau te bepalen van zeer gevoelig troponine en hersennatriuretisch peptide.
3. Het bestuderen van de relatie tussen dynamische indicatoren van microcirculatie, bepaald door laser Doppler-flowmetrie, met indicatoren van contractiliteit van het linkerventrikelmyocardium, gedetecteerd met behulp van stress-echocardiografie met de bepaling van globale longitudinale vervorming van het myocardium, en de resultaten van laboratoriummethoden voor het beoordelen van de functie van het endotheel en myocardium.
4. Om de frequentie van ontwikkeling van verschillende fenotypes van cardiovasculaire toxiciteit te bepalen.
5. Identificatie van de belangrijkste prognostische criteria voor de ontwikkeling van cardiotoxiciteit bij patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie krijgen.

Wetenschappelijke nieuwigheid

1. Voor het eerst zal een algoritme worden ontwikkeld voor de vroege detectie van endotheeldisfunctie en contractiliteit van het linkerventrikelmyocard bij patiënten met acute myeloïde leukemie tijdens chemotherapiebehandeling.
2. Voor de eerste keer zullen de vaatregulerende functie van het endotheel en de contractiliteit van het linkerventrikelmyocardium bij patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie krijgen, worden bestudeerd op basis van een uitgebreide beoordeling met behulp van laser Doppler-flowmetrie, stress-echocardiografie met de bepaling van globale longitudinale deformatie van het myocardium, biochemische markers van endotheliale schade en cardiale biomarkers.

Praktische betekenis Het is de bedoeling om een ​​algoritme te ontwikkelen voor vroege detectie van endotheliale disfunctie en contractiliteit van het linkerventrikel bij patiënten met acute myeloïde leukemie tijdens chemotherapie op basis van een uitgebreide beoordeling met behulp van laser Doppler-flowmetrie, stress-echocardiografie met de bepaling van globale longitudinale myocardiale belasting, biochemische markers van endotheliale schade en cardiale biomarkers. .

Verwachte resultaten Gebaseerd op een uitgebreide analyse met behulp van laser Doppler-flowmetrie, stress-echocardiografie met de bepaling van globale longitudinale belasting van het myocardium, biochemische markers van endotheliale schade en cardiale biomarkers, een correlatie tussen schendingen van de contractiliteit van het linkerventrikelmyocardium en schendingen van de vasoregulerende functie van het vasculaire endotheel zal worden onthuld, waardoor een algoritme kan worden ontwikkeld voor vroege detectie van cardiomyopathie en vasculaire complicaties bij patiënten met acute myeloïde leukemie tijdens chemotherapiebehandeling.

Onderzoeks hypothese:

Het voorgestelde algoritme voor de vroege detectie van cardiovasculaire complicaties bij patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie ondergaan, is een effectieve methode voor het diagnosticeren van cardiovasculaire complicaties in subklinische stadia voor de tijdige start van hun therapie.

Onderzoeksopzet In totaal is het de bedoeling om 100 patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie krijgen te bestuderen, in de leeftijd van 18 tot 65 jaar, zonder klinische tekenen van hartfalen, met een LV ejectiefractie van meer dan 50% vóór de start van polychemotherapie.

De onderzoeksgroep zal bestaan ​​uit patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie ondergaan, in de leeftijd van 18 tot 65 jaar, zonder klinische tekenen van hartfalen, met een LV ejectiefractie van meer dan 50% vóór aanvang van polychemotherapie, bij wie tijdens de chemotherapiebehandeling na de volgende behandelingskuur zal een afname van de globale longitudinale spanning van 15% of meer ten opzichte van de initiële waarden worden onthuld.

De controlegroep zal bestaan ​​uit patiënten met acute myeloïde leukemie die chemotherapie ondergaan, in de leeftijd van 18 tot 65 jaar, zonder klinische tekenen van hartfalen, met een LV ejectiefractie van meer dan 50% vóór aanvang van polychemotherapie, bij wie geen tekenen van myocardziekte en endotheliale disfunctie zal worden gedetecteerd tijdens chemotherapie.