Importancia clínica y diagnóstica de la disfunción endotelial y la contractilidad miocárdica en pacientes con LMA

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una enfermedad neoplásica clonal del tejido hematopoyético asociada con una mutación en la célula precursora de la hematopoyesis, que resulta en un bloqueo de diferenciación y proliferación descontrolada de células mieloides inmaduras.

Se cree que la AML afecta a un promedio de 3 a 5 personas por cada 100 000 personas por año. Al mismo tiempo, la incidencia aumenta considerablemente a la edad de más de 60 años y asciende a 12-13 casos por cada 100 mil habitantes en personas mayores de 80 años. La mediana de edad de esta enfermedad es de 65 años. Con una población de 140 millones de habitantes en Rusia, la tasa de incidencia estimada (según investigadores europeos y estadounidenses) debería ser de unos 5 mil casos.

Los antibióticos de antraciclina han sido una parte integral del tratamiento de la leucemia mieloide aguda desde la década de 1970. La antraciclina generalmente se administra durante 3 días (p. ej., daunorrubicina 45-90 mg/m 2 diarios, idarrubicina 12 mg/m 2 diarios) en combinación con citarabina (100-200 mg/m 2 diarios) de forma continua durante 7 días) ("7 modo +3"). Las antraciclinas bloquean la síntesis de ADN y ARN al inhibir la enzima topoisomerasa IIβ y la topoisomerasa I mitocondrial. La interrupción posterior de la replicación y transcripción del ADN evita la proliferación de células que se dividen rápidamente. Además, las antraciclinas dañan el ADN, las proteínas y las membranas celulares al crear radicales libres de oxígeno.

La utilidad clínica de las antraciclinas está limitada principalmente por la alta incidencia de cardiotoxicidad. De acuerdo con las guías de cardio-oncología de la Sociedad Europea de Cardiología, la toxicidad cardiovascular se define como cualquier alteración de la función cardíaca asociada con el tratamiento contra el cáncer, ya que el término abarca tanto una amplia gama de posibles manifestaciones clínicas como una relación etiológica con varios tratamientos, incluida la quimioterapia. , radioterapia, inmunoterapia y tratamiento con fármacos dirigidos. La toxicidad cardiovascular puede ser aguda, subaguda o tardía, manifestándose muchos años después de la quimioterapia o la radioterapia, involucrando varias estructuras cardíacas, lo que puede conducir al desarrollo de insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad cardíaca valvular, arritmias, incluidos trastornos de la conducción cardíaca. y enfermedades del pericardio.

La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas es el efecto negativo de las antraciclinas sobre la actividad cardíaca normal debido a sus efectos tóxicos sobre el músculo cardíaco y el sistema de conducción cardíaco. Se cree que está mediado en parte por especies reactivas de oxígeno generadas por el tratamiento con antraciclinas, lo que conduce a la peroxidación de lípidos y al daño del ADN en los cardiomiocitos. Otras causas putativas de cardiotoxicidad inducida por antraciclina incluyen la acumulación de metabolitos de antraciclina cardiotóxicos en el corazón, alteración de la homeostasis del calcio, daño mitocondrial e inducción de apoptosis.

La cardiotoxicidad inducida por antraciclinas se manifiesta como disfunción ventricular izquierda asintomática en el 57 % de los pacientes tratados y miocardiopatía restrictiva o dilatada que conduce a insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en el 16 % al 20 % de los pacientes. La insuficiencia cardíaca congestiva inducida por antraciclinas a menudo es resistente a la terapia y tiene una tasa de mortalidad de hasta el 79%. Por lo tanto, existe la necesidad de una detección temprana de la disfunción cardiovascular asociada con el tratamiento de quimioterapia de la leucemia mieloide aguda con el fin de prescribir una terapia farmacológica oportuna.

Propósito del estudio Optimizar la detección temprana de disfunción endotelial y contractilidad miocárdica del ventrículo izquierdo en pacientes con leucemia mieloide aguda durante el tratamiento con quimioterapia en base a una evaluación integral de parámetros de investigación instrumentales y de laboratorio.

Investigar objetivos

1. Evaluar el estado de la función endotelial en pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben quimioterapia en base a una evaluación integral, que incluye flujometría láser Doppler y marcadores bioquímicos de daño endotelial (endotelina-1, dimetilarginina asimétrica).
2. Caracterizar la contractilidad del miocardio ventricular izquierdo en pacientes con leucemia mieloide aguda durante el tratamiento quimioterápico con base en los indicadores de la ecocardiografía de estrés con la determinación de la deformación longitudinal global del miocardio, así como evaluar la presencia de daño miocárdico mediante la determinación del nivel de troponina altamente sensible y péptido natriurético cerebral.
3. Estudiar la relación entre los indicadores dinámicos de la microcirculación, determinados por flujometría láser Doppler, con indicadores de contractilidad del miocardio ventricular izquierdo, detectados mediante ecocardiografía de estrés con la determinación de la deformación longitudinal global del miocardio, y los resultados de los métodos de laboratorio para evaluar la función del endotelio y el miocardio.
4. Determinar la frecuencia de desarrollo de diversos fenotipos de toxicidad cardiovascular.
5. Identificar los criterios pronósticos más significativos para el desarrollo de cardiotoxicidad en pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben quimioterapia.

novedad científica

1. Por primera vez, se desarrollará un algoritmo para la detección temprana de disfunción endotelial y contractilidad miocárdica del ventrículo izquierdo en pacientes con leucemia mieloide aguda durante el tratamiento con quimioterapia.
2. Por primera vez, se estudiará la función vasorreguladora del endotelio y la contractilidad del miocardio ventricular izquierdo en pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben quimioterapia a partir de una evaluación integral mediante flujometría láser Doppler, ecocardiografía de estrés con la determinación de la deformación longitudinal global de el miocardio, marcadores bioquímicos de daño endotelial y biomarcadores cardíacos.

Importancia práctica Se planea desarrollar un algoritmo para la detección temprana de disfunción endotelial y contractilidad miocárdica del ventrículo izquierdo en pacientes con leucemia mieloide aguda durante el tratamiento de quimioterapia basado en una evaluación integral mediante flujometría láser Doppler, ecocardiografía de estrés con la determinación de la tensión miocárdica longitudinal global, marcadores bioquímicos de daño endotelial y biomarcadores cardíacos. .

Resultados esperados Sobre la base de un análisis exhaustivo utilizando flujometría láser Doppler, ecocardiografía de estrés con la determinación de la tensión longitudinal global del miocardio, marcadores bioquímicos de daño endotelial y biomarcadores cardíacos, una correlación entre violaciones de la contractilidad del miocardio ventricular izquierdo y violaciones de la se revelará la función vasorreguladora del endotelio vascular, lo que permitirá desarrollar un algoritmo para la detección temprana de miocardiopatía y complicaciones vasculares en pacientes con leucemia mieloide aguda durante el tratamiento con quimioterapia.

Hipótesis de la investigación:

El algoritmo propuesto para la detección temprana de complicaciones cardiovasculares en pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben tratamiento quimioterápico es un método efectivo para el diagnóstico de complicaciones cardiovasculares en estadios subclínicos para el inicio oportuno de su terapia.

Diseño del estudio En total, se planea estudiar 100 pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben quimioterapia, de 18 a 65 años de edad, sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca, con una fracción de eyección del VI de más del 50 % antes del inicio de la poliquimioterapia.

El grupo de estudio incluirá pacientes con leucemia mieloide aguda que reciben quimioterapia, de 18 a 65 años de edad, sin signos clínicos de insuficiencia cardíaca, con una fracción de eyección del VI de más del 50% antes del inicio de la poliquimioterapia, en quienes en el curso del tratamiento de quimioterapia después del siguiente curso de tratamiento, se revelará una disminución en la tensión longitudinal global del 15% o más en relación con los valores iniciales.

El grupo control estará formado por pacientes con leucemia mieloide aguda en tratamiento quimioterápico, de 18 a 65 años, sin signos clínicos de insuficiencia cardiaca, con una fracción de eyección del VI superior al 50% antes del inicio de la poliquimioterapia, en los que no haya signos de enfermedad miocárdica. y la disfunción endotelial se detectará durante la quimioterapia.