Klinisk og diagnostisk betydning av endoteldysfunksjon og myokardiell kontraktilitet hos pasienter med AML

Akutt myeloid leukemi (AML) er en klonal neoplastisk sykdom i hematopoietisk vev assosiert med en mutasjon i forløpercellen til hematopoiesis, som resulterer i en differensieringsblokkering og ukontrollert spredning av umodne myeloide celler.

Det antas at AML påvirker gjennomsnittlig 3-5 personer per 100 000 personer per år. Samtidig øker forekomsten kraftig i en alder av over 60 år og utgjør 12-13 tilfeller per 100 tusen av befolkningen hos personer over 80 år. Medianalderen for denne sykdommen er 65 år. Med en befolkning på 140 millioner innbyggere i Russland, bør den estimerte forekomsten (ifølge europeiske og amerikanske forskere) være omtrent 5 tusen tilfeller.

Antracyklinantibiotika har vært en integrert del av behandlingen av akutt myeloid leukemi siden 1970-tallet. Antracyklin gis vanligvis i 3 dager (f.eks. daunorubicin 45-90 mg/m 2 daglig, idarubicin 12 mg/m 2 daglig) i kombinasjon med cytarabin (100-200 mg/m 2 daglig) kontinuerlig i 7 dager) ("7 +3"-modus). Antracykliner blokkerer syntesen av DNA og RNA ved å hemme enzymet topoisomerase IIβ og mitokondriell topoisomerase I. Den påfølgende forstyrrelsen av DNA-replikasjon og transkripsjon forhindrer spredning av raskt delende celler. I tillegg skader antracykliner DNA, proteiner og cellemembraner ved å skape frie oksygenradikaler.

Den kliniske nytten av antracykliner begrenses først og fremst av den høye forekomsten av kardiotoksisitet. I følge European Society of Cardiologys retningslinjer for kardioonkologi defineres kardiovaskulær toksisitet som enhver svekkelse av hjertefunksjonen assosiert med kreftbehandling, da begrepet omfatter både et bredt spekter av mulige kliniske manifestasjoner og et etiologisk forhold til ulike behandlinger, inkludert kjemoterapi. , strålebehandling, immunterapi og behandling med målrettede legemidler. Kardiovaskulær toksisitet kan være akutt, subakutt eller forsinket, manifestert mange år etter kjemoterapi eller strålebehandling, som involverer en rekke hjertestrukturer, som kan føre til utvikling av hjertesvikt, koronar hjertesykdom, hjerteklaffsykdom, arytmier, inkludert hjerteledningsforstyrrelser , og sykdommer i perikardiet.

Antracyklin-indusert kardiotoksisitet er den negative effekten av antracykliner på normal hjerteaktivitet på grunn av deres toksiske effekter på hjertemuskelen og hjerteledningssystemet. Det antas å være delvis formidlet av reaktive oksygenarter generert av antracyklinbehandling, noe som fører til lipidperoksidasjon og DNA-skade i kardiomyocytter. Andre antatte årsaker til antracyklin-indusert kardiotoksisitet inkluderer akkumulering av kardiotoksiske antracyklinmetabolitter i hjertet, forstyrrelse av kalsiumhomeostase, mitokondriell skade og induksjon av apoptose.

Antracyklin-indusert kardiotoksisitet manifesterer seg som asymptomatisk venstre ventrikkeldysfunksjon hos 57 % av behandlede pasienter og restriktiv eller utvidet kardiomyopati som fører til kongestiv hjertesvikt (CHF) hos 16 % til 20 % av pasientene. Antracyklin-indusert kongestiv hjertesvikt er ofte resistent mot terapi og har en dødelighet på opptil 79 %. Det er derfor behov for tidlig påvisning av kardiovaskulær dysfunksjon assosiert med kjemoterapibehandling av akutt myeloid leukemi for å kunne foreskrive medikamentell behandling i tide.

Hensikten med studien Å optimere tidlig påvisning av endoteldysfunksjon og venstre ventrikkel myokardial kontraktilitet hos pasienter med akutt myeloid leukemi under kjemoterapibehandling basert på en omfattende vurdering av instrumentelle og laboratorieforskningsparametre.

Forskningsmål

1. For å vurdere tilstanden til endotelfunksjonen hos pasienter med akutt myeloid leukemi som får kjemoterapi basert på en omfattende vurdering, inkludert laser-doppler-flowmetri og biokjemiske markører for endotelskade (endotelin-1, asymmetrisk dimetylarginin).
2. Å karakterisere kontraktiliteten til venstre ventrikkel myokard hos pasienter med akutt myeloid leukemi under kjemoterapeutisk behandling basert på indikatorene for stressekkokardiografi med bestemmelse av global langsgående deformasjon av myokard, samt å vurdere tilstedeværelsen av myokardskade ved å bestemme nivået av høysensitiv troponin og natriuretisk peptid i hjernen.
3. For å studere forholdet mellom dynamiske indikatorer for mikrosirkulasjon, bestemt av laser Doppler flowmetri, med indikatorer på kontraktilitet av venstre ventrikkel myokard, oppdaget ved bruk av stress ekkokardiografi med bestemmelse av global langsgående deformasjon av myokard, og resultatene av laboratoriemetoder for å vurdere funksjon av endotelet og myokardiet.
4. For å bestemme hyppigheten av utviklingen av ulike fenotyper av kardiovaskulær toksisitet.
5. Å identifisere de mest betydningsfulle prognostiske kriteriene for utvikling av kardiotoksisitet hos pasienter med akutt myeloid leukemi som får kjemoterapi.

Vitenskapelig nyhet

1. For første gang skal det utvikles en algoritme for tidlig påvisning av endoteldysfunksjon og venstre ventrikkel myokardial kontraktilitet hos pasienter med akutt myeloide leukemi under kjemoterapibehandling.
2. For første gang vil den vasoregulerende funksjonen til endotelet og kontraktiliteten til venstre ventrikkel myokard hos pasienter med akutt myeloid leukemi som får kjemoterapi studeres basert på en omfattende vurdering ved bruk av laser Doppler flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse av global longitudinell deformasjon av myokardiet, biokjemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører.

Praktisk betydning Det er planlagt å utvikle en algoritme for tidlig påvisning av endoteldysfunksjon og venstre ventrikkel myokardial kontraktilitet hos pasienter med akutt myeloid leukemi under kjemoterapibehandling basert på en omfattende vurdering ved bruk av laserdoppler flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse av global longitudinell myokard, biokjemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører. .

Forventede resultater Basert på en omfattende analyse ved bruk av laser-doppler-flowmetri, stressekkokardiografi med bestemmelse av global longitudinell belastning av myokard, biokjemiske markører for endotelskade og hjertebiomarkører, en korrelasjon mellom brudd på kontraktiliteten til venstre ventrikkel myokard og brudd på hjertemuskelen. vasoregulatorisk funksjon av det vaskulære endotelet vil bli avslørt, noe som vil gjøre det mulig å utvikle en algoritme for tidlig påvisning av kardiomyopati og vaskulære komplikasjoner hos pasienter med akutt myeloid leukemi under kjemoterapibehandling.

Forskningshypotese:

Den foreslåtte algoritmen for tidlig oppdagelse av kardiovaskulære komplikasjoner hos pasienter med akutt myeloid leukemi som mottar kjemoterapibehandling er en effektiv metode for å diagnostisere kardiovaskulære komplikasjoner i subkliniske stadier for rettidig oppstart av behandlingen.

Studiedesign Totalt er det planlagt å studere 100 pasienter med akutt myeloid leukemi som får kjemoterapi, i alderen 18 til 65 år, uten kliniske tegn på hjertesvikt, med en LV ejeksjonsfraksjon på mer enn 50 % før oppstart av polykjemoterapi.

Studiegruppen vil inkludere pasienter med akutt myeloid leukemi som mottar kjemoterapi, i alderen 18 til 65 år, uten kliniske tegn på hjertesvikt, med en LV ejeksjonsfraksjon på mer enn 50 % før start av polykjemoterapi, hos hvem i løpet av kjemoterapibehandlingen etter neste behandlingskur vil en reduksjon i global longitudinell belastning på 15 % eller mer i forhold til startverdiene bli avslørt.

Kontrollgruppen vil bestå av pasienter med akutt myeloid leukemi som får cellegift, i alderen 18 til 65 år, uten kliniske tegn på hjertesvikt, med en LV ejeksjonsfraksjon på mer enn 50 % før oppstart av polykjemoterapi, hos hvem ingen tegn til hjertesykdom og endoteldysfunksjon vil bli oppdaget under kjemoterapi.