Klinische und diagnostische Bedeutung der endothelialen Dysfunktion und myokardialen Kontraktilität bei Patienten mit AML

Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale neoplastische Erkrankung des hämatopoetischen Gewebes, die mit einer Mutation in der Vorläuferzelle der Hämatopoese einhergeht, die zu einer Differenzierungsblockade und unkontrollierten Proliferation unreifer myeloischer Zellen führt.

Es wird angenommen, dass AML durchschnittlich 3-5 Personen pro 100.000 Personen pro Jahr betrifft. Gleichzeitig steigt die Inzidenz im Alter von über 60 Jahren stark an und beträgt bei Menschen über 80 Jahren 12-13 Fälle pro 100.000 Einwohner. Das Durchschnittsalter dieser Krankheit beträgt 65 Jahre. Bei einer Bevölkerung von 140 Millionen Einwohnern in Russland sollte die geschätzte Inzidenzrate (laut europäischen und amerikanischen Forschern) etwa 5.000 Fälle betragen.

Anthrazyklin-Antibiotika sind seit den 1970er Jahren ein fester Bestandteil der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie. Anthrazyklin wird üblicherweise über 3 Tage gegeben (z. B. Daunorubicin 45–90 mg/m 2 täglich, Idarubicin 12 mg/m 2 täglich) in Kombination mit Cytarabin (100–200 mg/m 2 täglich) kontinuierlich über 7 Tage) („7 +3"-Modus). Anthrazykline blockieren die Synthese von DNA und RNA, indem sie das Enzym Topoisomerase IIβ und die mitochondriale Topoisomerase I hemmen. Die anschließende Unterbrechung der DNA-Replikation und -Transkription verhindert die Proliferation sich schnell teilender Zellen. Darüber hinaus schädigen Anthrazykline DNA, Proteine ​​und Zellmembranen, indem sie freie Sauerstoffradikale erzeugen.

Der klinische Nutzen von Anthrazyklinen wird hauptsächlich durch das hohe Auftreten von Kardiotoxizität eingeschränkt. Gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology für Kardioonkologie ist kardiovaskuläre Toxizität definiert als jede Beeinträchtigung der Herzfunktion im Zusammenhang mit einer Krebsbehandlung, da der Begriff sowohl ein breites Spektrum möglicher klinischer Manifestationen als auch einen ätiologischen Zusammenhang mit verschiedenen Behandlungen, einschließlich Chemotherapie, umfasst , Strahlentherapie, Immuntherapie und Behandlung mit zielgerichteten Medikamenten. Die kardiovaskuläre Toxizität kann akut, subakut oder verzögert sein und sich viele Jahre nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie manifestieren und eine Reihe von Herzstrukturen betreffen, was zur Entwicklung von Herzinsuffizienz, koronaren Herzerkrankungen, Herzklappenerkrankungen, Arrhythmien, einschließlich Herzleitungsstörungen, führen kann , und Erkrankungen des Herzbeutels.

Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität ist die negative Wirkung von Anthrazyklinen auf die normale Herztätigkeit aufgrund ihrer toxischen Wirkungen auf den Herzmuskel und das Erregungsleitungssystem des Herzens. Es wird angenommen, dass es teilweise durch reaktive Sauerstoffspezies vermittelt wird, die durch Anthracyclinbehandlung erzeugt werden, was zu Lipidperoxidation und DNA-Schäden in Kardiomyozyten führt. Andere mutmaßliche Ursachen einer Anthracyclin-induzierten Kardiotoxizität umfassen die Akkumulation von kardiotoxischen Anthracyclin-Metaboliten im Herzen, eine Störung der Calcium-Homöostase, mitochondriale Schädigung und Induktion von Apoptose.

Anthrazyklin-induzierte Kardiotoxizität manifestiert sich bei 57 % der behandelten Patienten als asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion und bei 16 % bis 20 % der Patienten als restriktive oder dilatative Kardiomyopathie, die zu dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) führt. Anthrazyklin-induzierte dekompensierte Herzinsuffizienz ist oft therapieresistent und hat eine Sterblichkeitsrate von bis zu 79 %. Daher besteht ein Bedarf an einer Früherkennung einer kardiovaskulären Dysfunktion, die mit einer chemotherapeutischen Behandlung von akuter myeloischer Leukämie verbunden ist, um rechtzeitig eine medikamentöse Therapie zu verschreiben.

Ziel der Studie Optimierung der Früherkennung von endothelialer Dysfunktion und linksventrikulärer myokardialer Kontraktilität bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie während einer Chemotherapiebehandlung basierend auf einer umfassenden Bewertung von Instrumenten- und Laborforschungsparametern.

Forschungsschwerpunkte

1. Beurteilung des Zustands der Endothelfunktion bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Chemotherapie erhalten, basierend auf einer umfassenden Beurteilung, einschließlich Laser-Doppler-Flowmetrie und biochemischen Markern für Endothelschäden (Endothelin-1, asymmetrisches Dimethylarginin).
2. Charakterisierung der Kontraktilität des linksventrikulären Myokards bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie während einer chemotherapeutischen Behandlung anhand der Indikatoren der Stressechokardiographie mit Bestimmung der globalen Längsverformung des Myokards sowie Beurteilung des Vorhandenseins einer Myokardschädigung durch Bestimmung des Niveaus von hochempfindlichem Troponin und Brain Natriuretic Peptide.
3. Untersuchung der Beziehung zwischen dynamischen Indikatoren der Mikrozirkulation, die durch Laser-Doppler-Flowmetrie bestimmt wurden, mit Indikatoren der Kontraktilität des linksventrikulären Myokards, die mittels Stressechokardiographie mit der Bestimmung der globalen Längsverformung des Myokards erfasst wurden, und den Ergebnissen von Labormethoden zur Bewertung der Funktion von Endothel und Myokard.
4. Bestimmung der Häufigkeit der Entwicklung verschiedener Phänotypen der kardiovaskulären Toxizität.
5. Identifizierung der wichtigsten prognostischen Kriterien für die Entwicklung einer Kardiotoxizität bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Chemotherapie erhalten.

Wissenschaftliche Neuheit

1. Erstmals wird ein Algorithmus zur Früherkennung von endothelialer Dysfunktion und linksventrikulärer myokardialer Kontraktilität bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie während einer Chemotherapie entwickelt.
2. Zum ersten Mal wird die vasoregulatorische Funktion des Endothels und die Kontraktilität des linksventrikulären Myokards bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie unter Chemotherapie auf der Grundlage einer umfassenden Bewertung mittels Laser-Doppler-Flowmetrie, Stress-Echokardiographie mit Bestimmung der globalen Längsverformung von untersucht des Myokards, biochemische Marker von Endothelschäden und kardiale Biomarker.

Praktische Bedeutung Geplant ist die Entwicklung eines Algorithmus zur Früherkennung von endothelialer Dysfunktion und linksventrikulärer Myokardkontraktilität bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie während einer Chemotherapiebehandlung basierend auf einer umfassenden Bewertung mittels Laser-Doppler-Flowmetrie, Stress-Echokardiographie mit Bestimmung der globalen longitudinalen myokardialen Dehnung, biochemische Marker für Endothelschäden und kardiale Biomarker. .

Erwartete Ergebnisse Basierend auf einer umfassenden Analyse mittels Laser-Doppler-Flowmetrie, Stress-Echokardiographie mit Bestimmung der globalen Längsdehnung des Myokards, biochemischer Marker der Endothelschädigung und kardialer Biomarker, eine Korrelation zwischen Verletzungen der Kontraktilität des linksventrikulären Myokards und Verletzungen des gefäßregulatorische Funktion des vaskulären Endothels aufgedeckt werden, was die Entwicklung eines Algorithmus zur Früherkennung von Kardiomyopathie und vaskulären Komplikationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie während einer Chemotherapiebehandlung ermöglichen wird.

Forschungshypothese:

Der vorgeschlagene Algorithmus zur Früherkennung kardiovaskulärer Komplikationen bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Chemotherapie erhalten, ist eine effektive Methode zur Diagnose kardiovaskulärer Komplikationen in subklinischen Stadien für den rechtzeitigen Beginn ihrer Therapie.

Studiendesign Es ist geplant, 100 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie im Alter von 18 bis 65 Jahren unter Chemotherapie ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz mit einer LV-Ejektionsfraktion von mehr als 50 % vor Beginn der Polychemotherapie zu untersuchen.

Die Studiengruppe umfasst Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Chemotherapie erhalten, im Alter von 18 bis 65 Jahren, ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz, mit einer LV-Ejektionsfraktion von mehr als 50 % vor Beginn der Polychemotherapie, bei denen im Verlauf einer Chemotherapiebehandlung Nach dem nächsten Behandlungszyklus wird eine Abnahme der globalen Längsdehnung von 15 % oder mehr relativ zu den Anfangswerten festgestellt.

Die Kontrollgruppe besteht aus Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, die eine Chemotherapie erhalten, im Alter von 18 bis 65 Jahren, ohne klinische Anzeichen einer Herzinsuffizienz, mit einer LV-Ejektionsfraktion von mehr als 50 % vor Beginn der Polychemotherapie, bei denen keine Anzeichen einer Myokarderkrankung vorliegen und endotheliale Dysfunktion werden während der Chemotherapie erkannt.