Significado clínico e diagnóstico da disfunção endotelial e da contratilidade miocárdica em pacientes com LMA

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença neoplásica clonal do tecido hematopoiético associada a uma mutação na célula precursora da hematopoiese, que resulta em bloqueio de diferenciação e proliferação descontrolada de células mielóides imaturas.

Acredita-se que a LMA afete uma média de 3 a 5 pessoas por 100.000 pessoas por ano. Ao mesmo tempo, a incidência aumenta acentuadamente a partir dos 60 anos e chega a 12-13 casos por 100 mil da população em pessoas com mais de 80 anos. A idade média desta doença é de 65 anos. Com uma população de 140 milhões de habitantes na Rússia, a taxa de incidência estimada (segundo pesquisadores europeus e americanos) deve ficar em torno de 5 mil casos.

Os antibióticos antraciclinas têm sido parte integrante do tratamento da leucemia mielóide aguda desde a década de 1970. A antraciclina é geralmente administrada por 3 dias (por exemplo, daunorrubicina 45-90 mg/m 2 diariamente, idarrubicina 12 mg/m 2 diariamente) em combinação com citarabina (100-200 mg/m 2 diariamente) continuamente por 7 dias) ("7 +3" modo). As antraciclinas bloqueiam a síntese de DNA e RNA inibindo a enzima topoisomerase IIβ e a topoisomerase I mitocondrial. A interrupção subsequente da replicação e transcrição do DNA impede a proliferação de células que se dividem rapidamente. Além disso, as antraciclinas danificam o DNA, as proteínas e as membranas celulares ao criar radicais livres de oxigênio.

A utilidade clínica das antraciclinas é limitada principalmente pela alta incidência de cardiotoxicidade. De acordo com as diretrizes da European Society of Cardiology para cardio-oncologia, a toxicidade cardiovascular é definida como qualquer comprometimento da função cardíaca associado ao tratamento antineoplásico, pois o termo abrange uma ampla gama de possíveis manifestações clínicas e uma relação etiológica com vários tratamentos, incluindo a quimioterapia , radioterapia, imunoterapia e tratamento com drogas direcionadas. A toxicidade cardiovascular pode ser aguda, subaguda ou tardia, manifestando-se muitos anos após a quimioterapia ou radioterapia, envolvendo várias estruturas cardíacas, podendo levar ao desenvolvimento de insuficiência cardíaca, doença cardíaca coronária, doença cardíaca valvular, arritmias, incluindo distúrbios de condução cardíaca , e doenças do pericárdio.

A cardiotoxicidade induzida por antraciclinas é o efeito negativo das antraciclinas na atividade cardíaca normal devido aos seus efeitos tóxicos no músculo cardíaco e no sistema de condução cardíaco. Acredita-se que seja mediado em parte por espécies reativas de oxigênio geradas pelo tratamento com antraciclina, o que leva à peroxidação lipídica e danos ao DNA nos cardiomiócitos. Outras causas possíveis de cardiotoxicidade induzida por antraciclina incluem acúmulo de metabólitos cardiotóxicos de antraciclina no coração, interrupção da homeostase do cálcio, dano mitocondrial e indução de apoptose.

A cardiotoxicidade induzida pela antraciclina se manifesta como disfunção ventricular esquerda assintomática em 57% dos pacientes tratados e cardiomiopatia dilatada ou restritiva levando a insuficiência cardíaca congestiva (ICC) em 16% a 20% dos pacientes. A insuficiência cardíaca congestiva induzida por antraciclina é frequentemente resistente à terapia e tem uma taxa de mortalidade de até 79%. Assim, existe a necessidade de detecção precoce da disfunção cardiovascular associada ao tratamento quimioterápico da leucemia mielóide aguda, a fim de prescrever oportunamente a terapia medicamentosa.

Objetivo do estudo Otimizar a detecção precoce da disfunção endotelial e da contratilidade miocárdica do ventrículo esquerdo em pacientes com leucemia mielóide aguda durante o tratamento quimioterápico com base em uma avaliação abrangente dos parâmetros de pesquisa instrumental e laboratorial.

Objetivos de pesquisa

1. Avaliar o estado da função endotelial em pacientes com leucemia mielóide aguda recebendo quimioterapia com base em uma avaliação abrangente, incluindo fluxometria Doppler a laser e marcadores bioquímicos de dano endotelial (endotelina-1, dimetilarginina assimétrica).
2. Caracterizar a contratilidade do miocárdio ventricular esquerdo em pacientes com leucemia mielóide aguda durante o tratamento quimioterápico com base nos indicadores da ecocardiografia de estresse com a determinação da deformação longitudinal global do miocárdio, bem como avaliar a presença de dano miocárdico pela determinação do nível de troponina altamente sensível e peptídeo natriurético cerebral.
3. Estudar a relação entre indicadores dinâmicos da microcirculação, determinados por fluxometria Doppler a laser, com indicadores de contratilidade do miocárdio ventricular esquerdo, detectados por ecocardiografia de estresse com a determinação da deformação longitudinal global do miocárdio, e os resultados de métodos laboratoriais para avaliação do função do endotélio e do miocárdio.
4. Determinar a frequência de desenvolvimento de vários fenótipos de toxicidade cardiovascular.
5. Identificar os critérios prognósticos mais significativos para o desenvolvimento de cardiotoxicidade em pacientes com leucemia mielóide aguda recebendo quimioterapia.

novidade científica

1. Pela primeira vez, será desenvolvido um algoritmo para detecção precoce de disfunção endotelial e contratilidade miocárdica ventricular esquerda em pacientes com leucemia mielóide aguda durante o tratamento quimioterápico.
2. Pela primeira vez, a função vasorreguladora do endotélio e a contratilidade do miocárdio ventricular esquerdo em pacientes com leucemia mielóide aguda em quimioterapia serão estudadas com base em uma avaliação abrangente usando fluxometria Doppler a laser, ecocardiografia de estresse com a determinação da deformação longitudinal global de o miocárdio, marcadores bioquímicos de dano endotelial e biomarcadores cardíacos.

Significado prático Está previsto o desenvolvimento de um algoritmo para detecção precoce de disfunção endotelial e contratilidade miocárdica ventricular esquerda em pacientes com leucemia mielóide aguda durante o tratamento quimioterápico com base em uma avaliação abrangente usando fluxometria Doppler a laser, ecocardiografia de estresse com a determinação da tensão miocárdica longitudinal global, marcadores bioquímicos de dano endotelial e biomarcadores cardíacos. .

Resultados esperados Com base em uma análise abrangente usando fluxometria Doppler a laser, ecocardiografia de estresse com a determinação da tensão longitudinal global do miocárdio, marcadores bioquímicos de dano endotelial e biomarcadores cardíacos, uma correlação entre violações da contratilidade do miocárdio ventricular esquerdo e violações do função vasorreguladora do endotélio vascular, o que permitirá desenvolver um algoritmo para detecção precoce de cardiomiopatia e complicações vasculares em pacientes com leucemia mielóide aguda durante o tratamento quimioterápico.

Pesquisar hipóteses:

O algoritmo proposto para a detecção precoce de complicações cardiovasculares em pacientes com leucemia mielóide aguda em tratamento quimioterápico é um método eficaz para diagnosticar complicações cardiovasculares em estágios subclínicos para o início oportuno de sua terapia.

Desenho do estudo No total, planeja-se estudar 100 pacientes com leucemia mielóide aguda em quimioterapia, com idade entre 18 e 65 anos, sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção do VE superior a 50% antes do início da poliquimioterapia.

O grupo de estudo incluirá pacientes com leucemia mielóide aguda em tratamento quimioterápico, com idade entre 18 e 65 anos, sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção do VE superior a 50% antes do início da poliquimioterapia, nos quais durante o tratamento quimioterápico após o próximo curso de tratamento, será revelada uma diminuição na deformação longitudinal global de 15% ou mais em relação aos valores iniciais.

O grupo controle será composto por pacientes com leucemia mielóide aguda em quimioterapia, com idade entre 18 e 65 anos, sem sinais clínicos de insuficiência cardíaca, com fração de ejeção do VE superior a 50% antes do início da poliquimioterapia, sem sinais de doença miocárdica e a disfunção endotelial será detectada durante a quimioterapia.