Significato clinico e diagnostico della disfunzione endoteliale e della contrattilità miocardica nei pazienti con leucemia mieloide acuta

La leucemia mieloide acuta (AML) è una malattia neoplastica clonale del tessuto ematopoietico associata a una mutazione nella cellula precursore dell'emopoiesi, che determina un blocco della differenziazione e una proliferazione incontrollata di cellule mieloidi immature.

Si ritiene che l'AML colpisca una media di 3-5 persone ogni 100.000 persone all'anno. Allo stesso tempo, l'incidenza aumenta notevolmente all'età di oltre 60 anni e ammonta a 12-13 casi ogni 100mila abitanti nelle persone di età superiore agli 80 anni. L'età media di questa malattia è di 65 anni. Con una popolazione di 140 milioni di abitanti in Russia, il tasso di incidenza stimato (secondo ricercatori europei e americani) dovrebbe essere di circa 5mila casi.

Gli antibiotici antracicline sono stati parte integrante del trattamento della leucemia mieloide acuta sin dagli anni '70. L'antraciclina viene solitamente somministrata per 3 giorni (p. es., daunorubicina 45-90 mg/m2 al giorno, idarubicina 12 mg/m2 al giorno) in combinazione con citarabina (100-200 mg/m2 al giorno) in modo continuo per 7 giorni) ("7 modalità +3"). Le antracicline bloccano la sintesi di DNA e RNA inibendo l'enzima topoisomerasi IIβ e la topoisomerasi mitocondriale I. La successiva interruzione della replicazione e della trascrizione del DNA impedisce la proliferazione delle cellule in rapida divisione. Inoltre, le antracicline danneggiano il DNA, le proteine ​​e le membrane cellulari creando radicali liberi dell'ossigeno.

L'utilità clinica delle antracicline è limitata principalmente dall'elevata incidenza di cardiotossicità. Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia per la cardio-oncologia, la tossicità cardiovascolare è definita come qualsiasi compromissione della funzione cardiaca associata al trattamento antitumorale, poiché il termine comprende sia un'ampia gamma di possibili manifestazioni cliniche sia una relazione eziologica con vari trattamenti, inclusa la chemioterapia , radioterapia, immunoterapia e trattamento con farmaci mirati. La tossicità cardiovascolare può essere acuta, subacuta o ritardata, manifestandosi molti anni dopo la chemioterapia o la radioterapia, coinvolgendo una serie di strutture cardiache, che possono portare allo sviluppo di insufficienza cardiaca, malattia coronarica, malattia valvolare cardiaca, aritmie, compresi i disturbi della conduzione cardiaca e malattie del pericardio.

La cardiotossicità indotta dalle antracicline è l'effetto negativo delle antracicline sulla normale attività cardiaca a causa dei loro effetti tossici sul muscolo cardiaco e sul sistema di conduzione cardiaco. Si ritiene che sia mediato in parte dalle specie reattive dell'ossigeno generate dal trattamento con antraciclina, che porta alla perossidazione lipidica e al danno del DNA nei cardiomiociti. Altre cause presunte di cardiotossicità indotta da antracicline comprendono l'accumulo di metaboliti cardiotossici delle antracicline nel cuore, l'interruzione dell'omeostasi del calcio, il danno mitocondriale e l'induzione dell'apoptosi.

La cardiotossicità indotta dalle antracicline si manifesta come disfunzione ventricolare sinistra asintomatica nel 57% dei pazienti trattati e cardiomiopatia restrittiva o dilatativa che porta a insufficienza cardiaca congestizia (CHF) nel 16-20% dei pazienti. L'insufficienza cardiaca congestizia indotta da antracicline è spesso resistente alla terapia e ha un tasso di mortalità fino al 79%. Pertanto, vi è la necessità di una diagnosi precoce della disfunzione cardiovascolare associata al trattamento chemioterapico della leucemia mieloide acuta al fine di prescrivere tempestivamente la terapia farmacologica.

Scopo dello studio Ottimizzare la diagnosi precoce della disfunzione endoteliale e della contrattilità del miocardio ventricolare sinistro in pazienti con leucemia mieloide acuta durante il trattamento chemioterapico sulla base di una valutazione completa dei parametri di ricerca strumentali e di laboratorio.

Gli obiettivi della ricerca

1. Valutare lo stato della funzione endoteliale in pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia sulla base di una valutazione completa, inclusa la flussimetria laser Doppler e marcatori biochimici di danno endoteliale (endotelina-1, dimetilarginina asimmetrica).
2. Per caratterizzare la contrattilità del miocardio ventricolare sinistro in pazienti con leucemia mieloide acuta durante il trattamento chemioterapico basato sugli indicatori dell'ecocardiografia da stress con la determinazione della deformazione longitudinale globale del miocardio, nonché per valutare la presenza di danno miocardico determinando il livello di troponina altamente sensibile e peptide natriuretico cerebrale.
3. Studiare la relazione tra indicatori dinamici della microcircolazione, determinati dalla flussimetria laser Doppler, con indicatori di contrattilità del miocardio ventricolare sinistro, rilevati mediante ecocardiografia da stress con la determinazione della deformazione longitudinale globale del miocardio, e i risultati dei metodi di laboratorio per valutare la funzione dell'endotelio e del miocardio.
4. Per determinare la frequenza di sviluppo di vari fenotipi di tossicità cardiovascolare.
5. Identificare i criteri prognostici più significativi per lo sviluppo di cardiotossicità nei pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia.

Novità scientifica

1. Per la prima volta verrà sviluppato un algoritmo per la diagnosi precoce della disfunzione endoteliale e della contrattilità del miocardio ventricolare sinistro in pazienti con leucemia mieloide acuta durante il trattamento chemioterapico.
2. Per la prima volta, la funzione vasoregolatrice dell'endotelio e la contrattilità del miocardio ventricolare sinistro in pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia saranno studiate sulla base di una valutazione completa utilizzando la flussimetria laser Doppler, l'ecocardiografia da stress con la determinazione della deformazione longitudinale globale di il miocardio, marcatori biochimici di danno endoteliale e biomarcatori cardiaci.

Significato pratico Si prevede di sviluppare un algoritmo per la diagnosi precoce della disfunzione endoteliale e della contrattilità del miocardio ventricolare sinistro in pazienti con leucemia mieloide acuta durante il trattamento chemioterapico basato su una valutazione completa mediante flussimetria laser Doppler, ecocardiografia da stress con la determinazione della deformazione miocardica longitudinale globale, marcatori biochimici di danno endoteliale e biomarcatori cardiaci. .

Risultati attesi Sulla base di un'analisi completa mediante flussometria laser Doppler, ecocardiografia da stress con determinazione della deformazione longitudinale globale del miocardio, marcatori biochimici di danno endoteliale e biomarcatori cardiaci, una correlazione tra violazioni della contrattilità del miocardio ventricolare sinistro e violazioni del verrà rivelata la funzione vasoregolatrice dell'endotelio vascolare, che consentirà di sviluppare un algoritmo per la diagnosi precoce di cardiomiopatia e complicanze vascolari in pazienti con leucemia mieloide acuta durante il trattamento chemioterapico.

Ipotesi di ricerca:

L'algoritmo proposto per la diagnosi precoce delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a trattamento chemioterapico è un metodo efficace per diagnosticare le complicanze cardiovascolari nelle fasi subcliniche per l'inizio tempestivo della loro terapia.

Disegno dello studio In totale, si prevede di studiare 100 pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia, di età compresa tra 18 e 65 anni, senza segni clinici di insufficienza cardiaca, con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 50% prima dell'inizio della polichemioterapia.

Il gruppo di studio includerà pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia, di età compresa tra 18 e 65 anni, senza segni clinici di scompenso cardiaco, con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 50% prima dell'inizio della polichemioterapia, in cui nel corso del trattamento chemioterapico dopo il successivo ciclo di trattamento verrà rivelata una diminuzione della deformazione longitudinale globale del 15% o più rispetto ai valori iniziali.

Il gruppo di controllo sarà composto da pazienti con leucemia mieloide acuta sottoposti a chemioterapia, di età compresa tra 18 e 65 anni, senza segni clinici di insufficienza cardiaca, con una frazione di eiezione del ventricolo sinistro superiore al 50% prima dell'inizio della polichemioterapia, nei quali nessun segno di malattia miocardica e la disfunzione endoteliale sarà rilevata durante la chemioterapia.