Tafasitamab og Zanubrutinib til behandling af patienter med nyligt diagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom, TaZA CLL-undersøgelse

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret informeret samtykke fra deltageren og/eller juridisk autoriseret repræsentant

  • Samtykke, når det er relevant, vil blive indhentet i henhold til institutionelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-CLL/SLL som dokumenteret af lægejournaler og med histologi baseret på kriterier fastsat af Verdenssundhedsorganisationen (WHO)
• Ingen tidligere behandling for CLL, undtagen steroider og/eller rituximab til behandling af autoimmune komplikationer

• Aktiv sygdom opfylder kriterierne for at kræve behandling i henhold til iwCLL 2018 retningslinjerne

  • Et minimum af et af følgende konstitutionelle symptomer:

    • Utilsigtet vægttab > 10 % inden for de seneste 6 måneder før screening
    • Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter)
    • Feber på mere end 100,5 grader Fahrenheit (F) i >= 2 uger uden tegn på infektion
    • Nattesved uden tegn på infektion
  • Tegn på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en stigning på > 50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder
  • Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider
  • Symptomatisk eller funktionel ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, rygsøjle)
• Deltageren skal kunne sluge tabletter eller kapsler. En deltager med en mave-tarmsygdom, der ville svække evnen til at synke, tilbageholde eller absorbere lægemidlet, er ikke kvalificeret

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.000/mm^3, medmindre det skyldes knoglemarvspåvirkning

  • BEMÆRK: Vækstfaktor er ikke tilladt inden for 14 dage efter ANC-vurdering, medmindre cytopeni er sekundær til sygdomsinvolvering
• Blodplader >= 75.000/mm^3, medmindre det skyldes knoglemarvspåvirkning og uafhængig af transfusionsstøtte, uden aktiv blødning
• Direkte bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) (medmindre Gilberts sygdom eller kompenseret hæmolyse direkte kan tilskrives CLL)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 X ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN
• Estimeret kreatininclearance på >= 30 ml/min ved brug af formlen for kronisk nyresygdom epidemiologisk samarbejde (CKD-EPI)
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: International normaliseret ratio (INR) ELLER prothrombin (PT) =< 1,5 x ULN; HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: PT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• HVIS DU IKKE MODTAGER ANTIKOAGULANTER: Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN; HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: aPTT skal være inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): negativ serumgraviditetstest

• Enighed mellem kvinder og mænd i den fødedygtige alder om at bruge en effektiv præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen i mindst 3 måneder efter den sidste dosis protokolbehandling

  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi. Præventionsmetoder omfatter følgende:

    • Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning eller oral, intravaginal eller transdermal
    • Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning eller oral, injicerbar, implanterbar
    • En intrauterin enhed
    • Intrauterint hormonfrigørende system
    • Bilateral tubal okklusion vasektomiseret partner (forudsat at den vasektomerede partner er den eneste seksuelle partner for kvinden i den fødedygtige potentielle undersøgelsesdeltager, og at den vasektomerede partner har modtaget medicinsk vurdering af kirurgisk succes)
    • Seksuel afholdenhed (defineret som at afholde sig fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingen, startende dagen før første dosis af undersøgelseslægemidlet, i hele undersøgelsens varighed og i >= 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib eller ibrutinib. Total seksuel afholdenhed bør kun anvendes som præventionsmetode, hvis det er i overensstemmelse med patienternes sædvanlige og foretrukne livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske, postovulationsmetoder), erklæring om afholdenhed under varigheden af ​​eksponering for forsøgslægemiddel og tilbagetrækning er ikke acceptable præventionsmetoder. Det skal bemærkes, at barriereprævention (inklusive kondomer til mænd og kvinder med eller uden sæddræbende middel) ikke anses for at være en yderst effektiv præventionsmetode, og hvis den bruges, skal denne metode bruges i kombination med en anden acceptabel metode anført ovenfor. Hvis patienten bruger hormonelle præventionsmidler såsom p-piller eller udstyr, skal der også anvendes en barrieremetode til prævention (f.eks. kondomer). En postmenopausal tilstand er defineret som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Et højt follikelstimulerende hormonniveau i det postmenopausale område kan bruges til at bekræfte en postmenopausal tilstand hos kvinder, der ikke bruger hormonel prævention eller hormonel erstatningsterapi. Men i fravær af 12 måneders amenoré er en enkelt follikelstimulerende hormonmåling utilstrækkelig

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk brug af kortikosteroider på over 20 mg/dag prednison eller tilsvarende
• Større operation (under generel anæstesi) inden for 30 dage før behandling
• Ukontrolleret koagulopati eller blødningsforstyrrelse. Direkte orale antikoagulantia er tilladt

• Brug af moderat eller stærk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) inducer inden for 2 uger efter den første dag af studiebehandlingen. CYP3A-hæmmere er tilladt.

  • For patienter, der er beregnet til at melde sig på dosisniveau (DL) -1 vil brug af stærke CYP3A-hæmmere være forbudt under behandling, og deres brug skal stoppes mindst 2 uger før den første dag af studieterapien
• Eksponering for vaccination med levende vaccine inden for 30 dage før cyklus 1 dag 1 (C1D1), eller forventet behov for en sådan vaccination under behandlingen

• Anamnese med tidligere malignitet undtagen:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i >= 2 år før påbegyndelse af terapi på nuværende studie
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal osv.) uden tegn på sygdom
  • Asymptomatisk prostatacancer håndteres med "se og vent"-strategi
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse eller historie med immunmedierede cytopenier er ikke udelukkelser)
• Kendt positivt testresultat for SARS-CoV-2, medmindre opfølgningstesten var negativ, eller efterforskeren vurderer, at infektionen er fuldt løst
• Kendt positivt testresultat for hepatitis C (hepatitis C virus [HCV] antistofserologisk test) og et positivt testresultat for HCV ribonukleinsyre (RNA). Deltagere med positiv serologi er kvalificerede i tilfælde af negative HCV RNA-testresultater

• Kendt positivt testresultat for kronisk hepatitis B virus (HBV) infektion (defineret ved hepatitis B virus overfladeantigen [HBsAg] positivitet)

  • Deltagere med okkult eller tidligere HBV-infektion (defineret som negativ HBsAg og positivt totalt hepatitis B-kerneantistof) kan inkluderes, hvis HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) ikke kunne påvises, forudsat at de er villige til at gennemgå en løbende DNA-test.
  • Antiviral profylakse kan administreres i henhold til institutionelle retningslinjer.
  • Deltagere, der har beskyttende titre af HBsAb efter vaccination eller tidligere, men helbredt hepatitis B, er kvalificerede
• Kendt seropositiv for eller historie med aktiv viral infektion med humant immundefektvirus (HIV)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
  • Ustabil angina inden for 3 måneder før screening
  • New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 millisekunder baseret på Fridericias formel
  • Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads
• Kendt alvorlig kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)
• Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 14 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet eller en planlagt operation i undersøgelsesperioden
• Patienter med klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med lægemiddelabsorptionen
• Kun kvinder: Gravide eller ammende
• Enhver anden betingelse, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer med kliniske undersøgelsesprocedurer
• Potentielle deltagere, som efter investigatorens mening muligvis ikke er i stand til at overholde alle undersøgelsesprocedurer (inklusive compliance-spørgsmål relateret til gennemførlighed/logistik)