Tafasitamab i zanubrutynib w leczeniu pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką limfocytową lub chłoniakiem z małych limfocytów, badanie TaZA CLL

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji
• Wiek: >= 18 lat
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej rozpoznanie B-CLL/SLL udokumentowane dokumentacją medyczną i badaniem histologicznym opartym na kryteriach ustalonych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO)
• Brak wcześniejszego leczenia PBL, z wyjątkiem sterydów i/lub rytuksymabu w leczeniu powikłań autoimmunologicznych

• Aktywna choroba spełniająca kryteria wymagające leczenia zgodnie z wytycznymi iwCLL 2018

  • Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Ekstremalne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności)
    • Gorączka powyżej 100,5 stopnia Fahrenheita (F) przez >= 2 tygodnie bez oznak infekcji
    • Nocne poty bez oznak infekcji
  • Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości
  • Masywna (tj. > 6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły lub skupiska (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza ze wzrostem > 50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywanym czasem podwojenia mniej niż 6 miesięcy
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy
  • Objawowe lub czynnościowe zajęcie pozawęzłowe (np. skóra, nerki, płuca, kręgosłup)
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki lub kapsułki. Uczestnik z jakąkolwiek chorobą żołądkowo-jelitową, która mogłaby upośledzać zdolność połykania, zatrzymywania lub wchłaniania leku, nie kwalifikuje się

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego

  • UWAGA: Czynnik wzrostu nie jest dozwolony w ciągu 14 dni od oceny ANC, chyba że cytopenia jest wtórna do zajęcia choroby
• Płytki >= 75 000/mm^3, chyba że z powodu zajęcia szpiku kostnego i niezależnie od wspomagania transfuzji, bez aktywnego krwawienia
• Bilirubina bezpośrednia =< 1,5 x górna granica normy (GGN) (chyba że choroba Gilberta lub wyrównana hemoliza są bezpośrednio związane z PBL)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) =< 2,5 X GGN
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 X GGN
• Szacunkowy klirens kreatyniny >= 30 ml/min na podstawie wzoru CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration)
• JEŚLI NIE OTRZYMUJESZ LEKÓW PRZECIWKRZEPOWYCH: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (PT) =< 1,5 x GGN; W PRZYPADKU LECZENIA ANTYKOAGULANTAMI: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• JEŚLI NIE OTRZYMUJE SIĘ LEKÓW PRZECIWKRZEPOWYCH: Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 x GGN; W PRZYPADKU LECZENIA ANTYKOAGULANTAMI: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): ujemny wynik testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet i mężczyzn w wieku rozrodczym na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej przez czas trwania badania przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki protokołu terapii

  • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po menarche i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronne wycięcie jajników. Metody antykoncepcji obejmują:

    • Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji lub doustna, dopochwowa lub przezskórna
    • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji lub doustna, wstrzykiwana, wszczepiana
    • Urządzenie wewnątrzmaciczne
    • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony
    • Partner po wazektomii z obustronną niedrożnością jajowodów (pod warunkiem, że partner po wazektomii jest jedynym partnerem seksualnym kobiety w wieku rozrodczym uczestniczącej w badaniu i że partner po wazektomii przeszedł medyczną ocenę powodzenia operacji)
    • abstynencja seksualna (definiowana jako powstrzymywanie się od stosunków heteroseksualnych przez cały okres ryzyka związanego z badanym lekiem, począwszy od dnia poprzedzającego podanie pierwszej dawki badanego leku, przez cały czas trwania badania i przez >= 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynib lub ibrutynib. Całkowitą abstynencję seksualną należy stosować jako metodę antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia pacjentek. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne), deklaracja abstynencji na czas ekspozycji na badany produkt leczniczy oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji. Warto zauważyć, że antykoncepcja mechaniczna (w tym prezerwatywy dla mężczyzn i kobiet ze środkiem plemnikobójczym lub bez) nie jest uważana za wysoce skuteczną metodę antykoncepcji i jeśli jest stosowana, musi być stosowana w połączeniu z inną dopuszczalną metodą wymienioną powyżej. Jeśli pacjentka stosuje hormonalne środki antykoncepcyjne, takie jak pigułki lub wkładki antykoncepcyjne, należy również stosować mechaniczne metody antykoncepcji (np. prezerwatywy). Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Wysoki poziom hormonu folikulotropowego w okresie pomenopauzalnym może służyć do potwierdzenia stanu pomenopauzalnego u kobiet niestosujących hormonalnej antykoncepcji ani hormonalnej terapii zastępczej. Jednak w przypadku braku miesiączki przez 12 miesięcy pojedynczy pomiar hormonu folikulotropowego jest niewystarczający

Kryteria wyłączenia:

• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 20 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika
• Duży zabieg chirurgiczny (w znieczuleniu ogólnym) w ciągu 30 dni przed terapią
• Niekontrolowana koagulopatia lub skaza krwotoczna. Dozwolone są bezpośrednie doustne antykoagulanty

• Stosowanie umiarkowanego lub silnego induktora cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) w ciągu 2 tygodni od pierwszego dnia badanej terapii. Inhibitory CYP3A są dozwolone.

  • W przypadku pacjentów, którzy mają zostać włączeni do badania na poziomie dawki (DL) -1, stosowanie silnych inhibitorów CYP3A będzie zabronione podczas terapii, a ich stosowanie należy przerwać co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem badanej terapii
• Ekspozycja na szczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed 1. dniem 1. cyklu (C1D1) lub przewidywana potrzeba takiego szczepienia w trakcie leczenia

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy lub cytopenii o podłożu immunologicznym w wywiadzie nie jest wykluczeniem)
• Znany pozytywny wynik testu na obecność SARS-CoV-2, chyba że wynik testu kontrolnego był ujemny lub badacz uzna, że ​​infekcja została całkowicie wyeliminowana
• Znany pozytywny wynik testu na wirusowe zapalenie wątroby typu C (serologiczne badanie przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) i pozytywny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV. W przypadku negatywnego wyniku testu HCV RNA kwalifikują się uczestnicy z pozytywnym wynikiem serologicznym

• Znany dodatni wynik testu w kierunku przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg])

  • Uczestnicy z utajoną lub wcześniejszą infekcją HBV (zdefiniowaną jako ujemny wynik HBsAg i dodatni całkowity poziom przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B) mogą zostać włączeni, jeśli kwas dezoksyrybonukleinowy (DNA) HBV był niewykrywalny, pod warunkiem, że wyrażą chęć poddania się ciągłym testom DNA.
  • Profilaktykę przeciwwirusową można stosować zgodnie z wytycznymi instytucji.
  • Kwalifikują się uczestnicy, którzy mają ochronne miana HBsAb po szczepieniu lub wcześniejszym, ale wyleczonym wirusowym zapaleniu wątroby typu B
• Znany seropozytywność lub aktywne zakażenie wirusowe ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) w wywiadzie

• Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym:

  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
  • Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 milisekund na podstawie wzoru Fridericii
  • Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia typu Mobitz II bez wszczepionego na stałe rozrusznika serca
• Znana ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP)
• Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby
• Poważna operacja (wymagająca znieczulenia ogólnego) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub planowana operacja w okresie badania
• Pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym polegającym na złym wchłanianiu, nieswoistym zapaleniu jelit, stanach przewlekłych objawiających się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub innymi stanami, które znacząco zakłócają wchłanianie leku
• Tylko kobiety: w ciąży lub karmiące piersią
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką)