Tafasitamabi ja zanubrutinibi potilaiden hoitoon, joilla on äskettäin diagnosoitu krooninen lymfosyyttinen leukemia tai pieni lymfosyyttinen lymfooma, TaZA CLL -tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistujan ja/tai laillisesti valtuutetun edustajan dokumentoitu tietoinen suostumus

  • Hyväksyntä hankitaan tarvittaessa institutionaalisten ohjeiden mukaisesti
• Ikä: >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologisesti tai virtaussytometrisesti vahvistettu B-CLL/SLL-diagnoosi, joka on dokumentoitu lääketieteellisillä tiedoilla ja histologialla, joka perustuu Maailman terveysjärjestön (WHO) määrittämiin kriteereihin
• Ei aikaisempaa CLL-hoitoa, paitsi steroideja ja/tai rituksimabia autoimmuunikomplikaatioiden hoitoon

• Aktiivinen sairaus, joka täyttää iwCLL 2018 -ohjeiden mukaiset hoidon vaativat kriteerit

  • Vähintään jokin seuraavista perustuslaillisista oireista:

    • Tahaton painonpudotus > 10 % seulonta edeltäneiden 6 kuukauden aikana
    • Äärimmäinen väsymys (kyvyttömyys työskennellä tai suorittaa tavallisia toimintoja)
    • Yli 100,5 Fahrenheit-astetta (F) yli 2 viikon ajan ilman merkkejä infektiosta
    • Yöhikoilu ilman merkkejä infektiosta
  • Todisteita etenevästä luuytimen vajaatoiminnasta, joka ilmenee anemian tai trombosytopenian kehittymisenä tai pahenemisena
  • Massiivinen (eli > 6 cm vasemman kylkiluun alapuolella), etenevä tai oireinen splenomegalia
  • Massiiviset solmut tai klusterit (eli yli 10 cm:n pisin halkaisija) tai progressiivinen lymfadenopatia
  • Progressiivinen lymfosytoosi, jonka kasvu yli 50 % 2 kuukauden aikana, tai odotettu kaksinkertaistumisaika alle 6 kuukautta
  • Autoimmuuni anemia tai trombosytopenia, joka reagoi huonosti kortikosteroideihin
  • Oireellinen tai toiminnallinen ekstranodaalinen osallistuminen (esim. iho, munuaiset, keuhkot, selkäranka)
• Osallistujan tulee kyetä nielemään tabletteja tai kapseleita. Osallistuja, jolla on jokin maha-suolikanavan sairaus, joka heikentää kykyä niellä, pidättää tai imeä lääkettä, ei ole kelvollinen

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/mm^3, ellei se johdu luuytimen vaikutuksesta

  • HUOMAA: Kasvutekijää ei sallita 14 päivän sisällä ANC:n arvioinnista, ellei sytopenia ole toissijainen sairauden osallisuuden vuoksi
• Verihiutaleet >= 75 000/mm^3, ellei se johdu luuytimen vaikutuksesta ja verensiirrosta riippumatta, ilman aktiivista verenvuotoa
• Suora bilirubiini = < 1,5 X normaalin yläraja (ULN) (ellei hänellä ole Gilbertin tautia tai kompensoitua hemolyysiä, joka johtuu suoraan CLL:stä)
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 X ULN
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 2,5 X ULN
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min käyttäen Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaavaa
• JOS EI SAA ANTIOAGULANTEJA: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiini (PT) = < 1,5 x ULN; JOS KÄYTETÄÄN ANTIKOAGULANTTIHOITOA: PT:n on oltava antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• JOS EI SAA ANTIOAGULANTEJA: Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) = < 1,5 x ULN; JOS SAAT ANTIKOAGULANTTIHOITOA: aPTT:n on oltava antikoagulanttien suunnitellun käytön terapeuttisella alueella
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP): negatiivinen seerumin raskaustesti

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten suostumus käyttää tehokasta ehkäisymenetelmää tai pidättäytyä heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan vähintään 3 kuukauden ajan viimeisen protokollahoitoannoksen jälkeen

  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä eli hedelmällisenä kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Pysyviin sterilointimenetelmiin kuuluvat kohdun poisto, kahdenvälinen salpingektomia ja molemminpuolinen munanpoisto. Ehkäisymenetelmiä ovat seuraavat:

    • Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen tai suun kautta, intravaginaaliseen tai transdermaaliseen
    • Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen tai oraalinen, injektoitava, implantoitava
    • Kohdunsisäinen laite
    • Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä
    • Kaksipuolinen munanjohtimien tukkeuma vasektomoitu kumppani (edellyttäen, että vasektomioitu kumppani on hedelmällisessä iässä olevan tutkimukseen osallistuneen naisen ainoa seksikumppani ja että vasektomialle tehty kumppani on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta)
    • Seksuaalinen pidättäytyminen (määritelty heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoon liittyvän riskin ajan, alkaen päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tutkimuksen ajan ja >= 90 päivää viimeisen lääkeannoksen jälkeen zanubrutinibi tai ibrutinibi. Täydellistä seksuaalista pidättymistä tulee käyttää ehkäisymenetelmänä vain, jos se on potilaan tavanomaisen ja suosiman elämäntavan mukaista. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät), pidättäytymisen ilmoittaminen tutkittavalle lääkkeelle altistuksen ajaksi ja lopettaminen eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. On huomattava, että esteehkäisyä (mukaan lukien miesten ja naisten kondomit spermisidillä tai ilman) ei pidetä erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä, ja jos tätä menetelmää käytetään, sitä on käytettävä yhdessä jonkin muun hyväksyttävän menetelmän kanssa, joka on lueteltu yllä. Jos potilas käyttää hormonaalisia ehkäisyvälineitä, kuten ehkäisypillereitä tai -laitteita, on myös käytettävä estemenetelmää (esim. kondomia). Postmenopausaalinen tila määritellään kuukautisten puuttumiseen 12 kuukauteen ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Korkeaa follikkelia stimuloivaa hormonipitoisuutta postmenopausaalisella alueella voidaan käyttää postmenopausaalisen tilan vahvistamiseen naisilla, jotka eivät käytä hormonaalista ehkäisyä tai hormonaalista korvaushoitoa. Jos amenorreaa ei ole kestänyt 12 kuukautta, yksi follikkelia stimuloivan hormonin mittaus ei kuitenkaan riitä

Poissulkemiskriteerit:

• Kortikosteroidien krooninen käyttö yli 20 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
• Suuri leikkaus (yleanestesiassa) 30 päivän sisällä ennen hoitoa
• Hallitsematon koagulopatia tai verenvuotohäiriö. Suorat oraaliset antikoagulantit ovat sallittuja

• Keskivaikean tai vahvan sytokromi P450 3A4 (CYP3A4) indusoijan käyttö 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoitopäivästä. CYP3A:n estäjät ovat sallittuja.

  • Potilaille, jotka on tarkoitus ilmoittautua annostasolle (DL) -1, vahvojen CYP3A-estäjien käyttö on kiellettyä hoidon aikana ja niiden käyttö on lopetettava vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitopäivää
• Altistuminen rokotteelle elävällä rokotteella 30 päivän aikana ennen sykliä 1 päivä 1 (C1D1) tai tällaisen rokotuksen ennakoitu tarve hoidon aikana

• Aiempi pahanlaatuisuus, paitsi:

  • Pahanlaatuinen kasvain, jota on hoidettu parantavalla tarkoituksella, eikä tunnettua aktiivista sairautta ollut olemassa >= 2 vuotta ennen hoidon aloittamista nykyisessä tutkimuksessa
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna (melanooma in situ) ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidetut in situ -karsinoomat (esim. kohdunkaulan, ruokatorven jne.) ilman taudin merkkejä
  • Oireeton eturauhassyöpä hoidettiin "katso ja odota" -strategialla
• Hallitsematon immuunihemolyysi tai trombosytopenia (positiivinen suora antiglobuliinitesti hemolyysin puuttuessa tai immuunivälitteisiä sytopenioita ei sulje pois)
• Tunnettu positiivinen SARS-CoV-2-testitulos, ellei seurantatesti ollut negatiivinen tai tutkija katsoo, että infektio on parantunut kokonaan
• Tunnettu positiivinen testitulos hepatiitti C:lle (hepatiitti C -viruksen [HCV] vasta-aineiden serologinen testi) ja positiivinen testitulos HCV:n ribonukleiinihapolle (RNA). Osallistujat, joiden serologia on positiivinen, ovat kelvollisia, jos HCV RNA -testitulos on negatiivinen

• Tunnettu positiivinen testitulos krooniselle hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiolle (määritelty hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenin [HBsAg]-positiivisuuden perusteella)

  • Osallistujat, joilla on okkulttinen tai aiempi HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi HBsAg:ksi ja positiiviseksi hepatiitti B:n ydinvasta-aineeksi), voidaan ottaa mukaan, jos HBV-deoksiribonukleiinihappoa (DNA) ei voitu havaita, edellyttäen, että he ovat valmiita menemään jatkuvaan DNA-testaukseen.
  • Antiviraalista profylaksia voidaan antaa laitosten ohjeiden mukaisesti.
  • Osallistujat, joilla on suojaavat HBsAb-tiitterit rokotuksen tai aiemman mutta parantuneen hepatiitti B:n jälkeen, ovat kelpoisia
• Tunnettu seropositiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman aktiivisen virusinfektion suhteen tai aiemmin

• Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien seuraavat:

  • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • Epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa
  • New York Heart Associationin luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  • Aiemmin kliinisesti merkittäviä rytmihäiriöitä (esim. pitkäkestoinen kammiotakykardia, kammiovärinä, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 millisekuntia Friderician kaavan perusteella
  • Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta
• Tunnettu vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD)
• Tunnettu maksakirroosi tai vakava aiempi maksan vajaatoiminta
• Suuri leikkaus (vaatii yleisanestesian) 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai suunniteltua leikkausta tutkimusjakson aikana
• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä lääketieteellinen imeytymishäiriö, tulehduksellinen suolistosairaus, krooniset sairaudet, jotka ilmenevät ripulina, refraktorisena pahoinvointina, oksenteluna tai muulla sairaudella, joka häiritsee merkittävästi lääkkeen imeytymistä
• Vain naiset: raskaana tai imettävät
• Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen kliinisten tutkimusmenetelmien turvallisuussyistä
• Mahdolliset osallistujat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan kaikkia tutkimusmenettelyjä (mukaan lukien toteutettavuuteen/logistiikkaan liittyvät vaatimustenmukaisuuskysymykset)