Tafasitamab y zanubrutinib para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño recién diagnosticados, estudio TaZA CLL

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.
• Edad: >= 18 años
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de B-CLL/SLL documentado por registros médicos y con histología basada en los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
• Sin tratamiento previo para CLL, excepto esteroides y/o rituximab para tratar complicaciones autoinmunes

• Enfermedad activa que cumple con los criterios para requerir tratamiento según las pautas de iwCLL 2018

  • Un mínimo de cualquiera de los siguientes síntomas constitucionales:

    • Pérdida de peso involuntaria > 10 % en los 6 meses previos a la selección
    • Fatiga extrema (incapaz de trabajar o realizar actividades habituales)
    • Fiebre de más de 100.5 grados Fahrenheit (F) durante >= 2 semanas sin evidencia de infección
    • Sudores nocturnos sin evidencia de infección.
  • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia o trombocitopenia
  • Esplenomegalia masiva (es decir, > 6 cm por debajo del margen costal izquierdo), progresiva o sintomática
  • Nódulos o racimos masivos (es decir, > 10 cm en el diámetro más largo) o linfadenopatía progresiva
  • Linfocitosis progresiva con un aumento de > 50% durante un período de 2 meses, o un tiempo de duplicación anticipado de menos de 6 meses
  • Anemia autoinmune o trombocitopenia que responde mal a los corticosteroides
  • Compromiso extraganglionar sintomático o funcional (p. ej., piel, riñón, pulmón, columna vertebral)
• El participante debe poder tragar tabletas o cápsulas. Un participante con cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco no es elegible.

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/mm^3 a menos que se deba a compromiso de la médula ósea

  • NOTA: El factor de crecimiento no está permitido dentro de los 14 días de la evaluación ANC a menos que la citopenia sea secundaria a la participación de la enfermedad
• Plaquetas >= 75 000/mm^3 a menos que se deba a compromiso de la médula ósea e independientemente del soporte transfusional, sin sangrado activo
• Bilirrubina directa = < 1,5 X límite superior normal (ULN) (a menos que tenga la enfermedad de Gilbert o hemólisis compensada directamente atribuible a CLL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 X LSN
• Alanina aminotransferasa (ALT) =< 2,5 X LSN
• Aclaramiento de creatinina estimado de >= 30 ml/min usando la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de la Enfermedad Renal Crónica (CKD-EPI)
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: Razón internacional normalizada (INR) O protrombina (PT) =< 1,5 x LSN; SI RECIBE TERAPIA ANTICOAGULANTE: El PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• SI NO RECIBE ANTICOAGULANTES: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) = < 1,5 x LSN; SI ESTÁ EN TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en suero negativa

• Acuerdo de mujeres y hombres en edad fértil para usar un método anticonceptivo eficaz o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio durante al menos 3 meses después de la última dosis de la terapia del protocolo

  • Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. Los métodos anticonceptivos incluyen los siguientes:

    • Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación u oral, intravaginal o transdérmica.
    • Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación u oral, inyectable, implantable
    • Un dispositivo intrauterino
    • Sistema liberador de hormonas intrauterino
    • Pareja vasectomizada con oclusión tubárica bilateral (siempre que la pareja vasectomizada sea la única pareja sexual de la mujer en edad fértil participante del estudio y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico)
    • Abstinencia sexual (definida como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con el tratamiento del estudio, comenzando el día anterior a la primera dosis del fármaco del estudio, durante la duración del estudio y durante >= 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio). zanubrutinib o ibrutinib. La abstinencia sexual total solo debe utilizarse como método anticonceptivo si está en consonancia con el estilo de vida habitual y preferido de los pacientes. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), la declaración de abstinencia durante la exposición al medicamento en investigación y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Cabe señalar que la anticoncepción de barrera (incluidos los condones masculinos y femeninos con o sin espermicida) no se considera un método anticonceptivo altamente efectivo y, si se usa, este método debe usarse en combinación con otro método aceptable mencionado anteriormente. Si el paciente está usando anticonceptivos hormonales, como píldoras o dispositivos anticonceptivos, también se debe usar un método anticonceptivo de barrera (p. ej., condones). Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de la hormona estimulante del folículo es insuficiente.

Criterio de exclusión:

• Uso crónico de corticoides en exceso de 20 mg/día de prednisona o su equivalente
• Cirugía mayor (bajo anestesia general) dentro de los 30 días anteriores a la terapia
• Coagulopatía no controlada o trastorno hemorrágico. Se permiten anticoagulantes orales directos

• Uso de un inductor moderado o fuerte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de las 2 semanas del primer día de la terapia del estudio. Se permiten los inhibidores de CYP3A.

  • Para los pacientes destinados a inscribirse en el nivel de dosis (DL) -1, se prohibirá el uso de inhibidores potentes de CYP3A durante la terapia y su uso debe suspenderse al menos 2 semanas antes del primer día de la terapia del estudio.
• Exposición a la vacunación con vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al día 1 del ciclo 1 (C1D1), o necesidad anticipada de tal vacunación durante el tratamiento

• Antecedentes de malignidad previa, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ tratados adecuadamente (p. ej., cervical, esofágico, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "ver y esperar"
• Hemólisis inmunitaria no controlada o trombocitopenia (prueba de antiglobulina directa positiva en ausencia de hemólisis o antecedentes de citopenias mediadas por el sistema inmunitario no son exclusiones)
• Resultado de prueba positivo conocido para SARS-CoV-2 a menos que la prueba de seguimiento haya sido negativa o el investigador considere que la infección está completamente resuelta
• Resultado positivo conocido de la prueba de hepatitis C (prueba serológica de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C [VHC]) y un resultado positivo de la prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Los participantes con serología positiva son elegibles en caso de resultados negativos de la prueba de ARN del VHC

• Resultado positivo conocido de la prueba para la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) (definido por la positividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg])

  • Los participantes con infección por VHB oculta o previa (definida como HBsAg negativo y anticuerpo central de hepatitis B total positivo) pueden ser incluidos si el ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB no fue detectable, siempre que estén dispuestos a someterse a pruebas de ADN continuas.
  • La profilaxis antiviral se puede administrar según las pautas institucionales.
  • Los participantes que tienen títulos protectores de HBsAb después de la vacunación o hepatitis B previa pero curada son elegibles
• Seropositivo conocido o antecedentes de infección viral activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluidas las siguientes:

  • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
  • Angina inestable en los 3 meses anteriores a la selección
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
  • Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 milisegundos basado en la fórmula de Fridericia
  • Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin marcapasos permanente colocado
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave conocida
• Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática preexistente grave
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o una cirugía programada durante el período del estudio
• Pacientes con condiciones médicas clínicamente significativas de malabsorción, enfermedad inflamatoria intestinal, condiciones crónicas que se manifiestan con diarrea, náuseas refractarias, vómitos o cualquier otra condición que interfiera significativamente con la absorción del fármaco.
• Solo mujeres: Embarazadas o amamantando
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística)