Tafasitamab et zanubrutinib pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique ou de petit lymphome lymphocytaire nouvellement diagnostiqués, étude TaZA sur la LLC

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé documenté du participant et/ou du représentant légalement autorisé

  • L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément aux directives institutionnelles
• Âge : >= 18 ans
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Diagnostic confirmé histologiquement ou par cytométrie en flux de B-CLL/SLL, tel que documenté par les dossiers médicaux et avec une histologie basée sur les critères établis par l'Organisation mondiale de la santé (OMS)
• Aucun traitement antérieur pour la LLC, à l'exception des stéroïdes et/ou du rituximab pour traiter les complications auto-immunes

• Maladie active répondant aux critères pour nécessiter un traitement selon les directives iwCLL 2018

  • Au moins l'un des symptômes constitutionnels suivants :

    • Perte de poids involontaire > 10 % au cours des 6 mois précédant le dépistage
    • Fatigue extrême (incapacité de travailler ou d'effectuer des activités habituelles)
    • Fièvres supérieures à 100,5 degrés Fahrenheit (F) pendant >= 2 semaines sans signe d'infection
    • Sueurs nocturnes sans signe d'infection
  • Preuve d'insuffisance médullaire progressive se manifestant par le développement ou l'aggravation d'une anémie ou d'une thrombocytopénie
  • Splénomégalie massive (c'est-à-dire > 6 cm sous le rebord costal gauche), progressive ou symptomatique
  • Nœuds ou amas massifs (c'est-à-dire > 10 cm de diamètre le plus long) ou lymphadénopathie progressive
  • Lymphocytose progressive avec une augmentation > 50 % sur une période de 2 mois, ou un temps de doublement prévu inférieur à 6 mois
  • Anémie auto-immune ou thrombocytopénie qui répond mal aux corticostéroïdes
  • Atteinte extraganglionnaire symptomatique ou fonctionnelle (p. ex., peau, rein, poumon, colonne vertébrale)
• Le participant doit être capable d'avaler des comprimés ou des gélules. Un participant atteint d'une maladie gastro-intestinale qui nuirait à la capacité d'avaler, de retenir ou d'absorber le médicament n'est pas éligible

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mm^3, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse

  • REMARQUE : Le facteur de croissance n'est pas autorisé dans les 14 jours suivant l'évaluation prénatale, sauf si la cytopénie est secondaire à l'implication de la maladie
• Plaquettes> = 75 000 / mm ^ 3, sauf en cas d'atteinte de la moelle osseuse, et indépendamment du soutien transfusionnel, sans saignement actif
• Bilirubine directe = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) (sauf si la maladie de Gilbert ou une hémolyse compensée directement attribuable à la LLC)
• Aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 X LSN
• Alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 X LSN
• Clairance de la créatinine estimée >= 30 ml/min à l'aide de la formule de la collaboration sur l'épidémiologie des maladies rénales chroniques (CKD-EPI)
• SI NE RECEVANT PAS D'ANTICOAGULANTS : Rapport international normalisé (INR) OU taux de prothrombine (PT) =< 1,5 x LSN ; SI SOUS TRAITEMENT ANTICOAGULANT : le PT doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• SI NE RECEVANT PAS D'ANTICOAGULANTS : Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,5 x LSN ; SI SOUS TRAITEMENT ANTICOAGULANT : le TCA doit se situer dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Femmes en âge de procréer (WOCBP) : test de grossesse sérique négatif

• Accord des femmes et des hommes en âge de procréer à utiliser une méthode efficace de contraception ou à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à au moins 3 mois après la dernière dose du protocole thérapeutique

  • Une femme est considérée comme apte à procréer, c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne ménopausée, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Les méthodes de contraception comprennent les suivantes :

    • Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à l'inhibition de l'ovulation ou orale, intravaginale ou transdermique
    • Contraception hormonale progestative seule associée à l'inhibition de l'ovulation ou orale, injectable, implantable
    • Un dispositif intra-utérin
    • Système intra-utérin de libération d'hormones
    • Partenaire vasectomisé avec occlusion tubaire bilatérale (à condition que le partenaire vasectomisé soit le seul partenaire sexuel de la femme en âge de procréer participant à l'étude et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical)
    • Abstinence sexuelle (définie comme s'abstenir de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée au traitement à l'étude, commençant le jour avant la première dose du médicament à l'étude, pendant toute la durée de l'étude, et pendant >= 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib ou ibrutinib. L'abstinence sexuelle totale ne doit être utilisée comme méthode contraceptive que si elle est conforme au mode de vie habituel et préféré des patients. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pendant la durée de l'exposition au médicament expérimental et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Il convient de noter que la contraception barrière (y compris les préservatifs masculins et féminins avec ou sans spermicide) n'est pas considérée comme une méthode de contraception hautement efficace et, si elle est utilisée, cette méthode doit être utilisée en combinaison avec une autre méthode acceptable répertoriée ci-dessus. Si la patiente utilise des contraceptifs hormonaux tels que des pilules contraceptives ou des dispositifs, une méthode contraceptive de barrière (par exemple, des préservatifs) doit également être utilisée. Un état postménopausique est défini comme une absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d'hormone folliculo-stimulante dans la plage post-ménopausique peut être utilisé pour confirmer un état post-ménopausique chez les femmes n'utilisant pas de contraception hormonale ou d'hormonothérapie substitutive. Cependant, en l'absence de 12 mois d'aménorrhée, un seul dosage de l'hormone folliculo-stimulante est insuffisant

Critère d'exclusion:

• Utilisation chronique de corticostéroïdes au-delà de 20 mg/jour de prednisone ou son équivalent
• Chirurgie majeure (sous anesthésie générale) dans les 30 jours précédant le traitement
• Coagulopathie incontrôlée ou trouble hémorragique. Les anticoagulants oraux directs sont autorisés

• Utilisation d'un inducteur modéré ou puissant du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) dans les 2 semaines suivant le premier jour du traitement à l'étude. Les inhibiteurs du CYP3A sont autorisés.

  • Pour les patients destinés à s'inscrire au niveau de dose (DL) -1, l'utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A sera interdite pendant le traitement et leur utilisation doit être arrêtée au moins 2 semaines avant le premier jour du traitement à l'étude.
• Exposition à la vaccination avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le cycle 1 jour 1 (C1D1), ou besoin anticipé d'une telle vaccination pendant le traitement

• Antécédents de malignité sauf :

  • Malignité traitée avec une intention curative et aucune maladie active connue présente pendant> = 2 ans avant le début du traitement sur l'étude en cours
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo malin (mélanome in situ) traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinomes in situ traités de manière adéquate (par exemple, col de l'utérus, œsophage, etc.) sans signe de maladie
  • Cancer de la prostate asymptomatique pris en charge avec la stratégie "regarder et attendre"
• Hémolyse ou thrombocytopénie immunitaire non contrôlée (un test direct positif à l'antiglobuline en l'absence d'hémolyse ou d'antécédents de cytopénies à médiation immunitaire ne sont pas des exclusions)
• Résultat de test positif connu pour le SRAS-CoV-2, sauf si le test de suivi était négatif ou si l'investigateur estime que l'infection est complètement résolue
• Résultat de test positif connu pour l'hépatite C (test sérologique d'anticorps contre le virus de l'hépatite C [VHC]) et résultat de test positif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC. Les participants avec une sérologie positive sont éligibles en cas de résultats négatifs au test d'ARN du VHC

• Résultat de test positif connu pour l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) (définie par la positivité de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg])

  • Les participants ayant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie comme un AgHBs négatif et un anticorps anti-hépatite B total positif) peuvent être inclus si l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB était indétectable, à condition qu'ils acceptent de se soumettre à des tests ADN continus.
  • Une prophylaxie antivirale peut être administrée conformément aux directives de l'établissement.
  • Les participants qui ont des titres protecteurs d'HBsAb après la vaccination ou une hépatite B antérieure mais guérie sont éligibles
• Séropositif connu ou antécédents d'infection virale active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris les suivantes :

  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
  • Angor instable dans les 3 mois précédant le dépistage
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association
  • Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (p. ex., tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
  • QTcF > 480 millisecondes basé sur la formule de Fridericia
  • Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place
• Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) sévère connue
• Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave
• Chirurgie majeure (nécessitant une anesthésie générale) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou une chirurgie programmée pendant la période d'étude
• Patients présentant un état médical cliniquement significatif de malabsorption, de maladie inflammatoire de l'intestin, d'états chroniques se manifestant par de la diarrhée, des nausées réfractaires, des vomissements ou tout autre état qui interférera de manière significative avec l'absorption du médicament
• Femmes uniquement : Enceinte ou allaitante
• Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité liés aux procédures d'étude clinique
• Participants potentiels qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient ne pas être en mesure de se conformer à toutes les procédures de l'étude (y compris les problèmes de conformité liés à la faisabilité/logistique)