Тафаситамаб и Занубрутиниб для лечения пациентов с недавно диагностированным хроническим лимфолейкозом или малой лимфоцитарной лимфомой, исследование TaZA CLL

Критерии включения:

• Документально подтвержденное информированное согласие участника и/или законного представителя

  • Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Возраст: >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) =< 2
• Гистологически или проточной цитометрией подтвержден диагноз B-CLL/SLL, подтвержденный медицинскими записями и гистологически на основании критериев, установленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ).
• Отсутствие предшествующего лечения ХЛЛ, за исключением стероидов и/или ритуксимаба для лечения аутоиммунных осложнений

• Активное заболевание соответствует критериям, требующим лечения в соответствии с рекомендациями iwCLL 2018 г.

  • Минимум любого из следующих конституциональных симптомов:

    • Непреднамеренная потеря веса > 10% в течение предыдущих 6 месяцев до скрининга
    • Крайняя усталость (неспособность работать или выполнять обычные действия)
    • Лихорадка выше 100,5 градусов по Фаренгейту (F) в течение >= 2 недель без признаков инфекции
    • Ночная потливость без признаков инфекции
  • Признаки прогрессирующей недостаточности костного мозга, проявляющиеся развитием или ухудшением анемии или тромбоцитопении.
  • Массивная (т.е. > 6 см ниже края левой реберной дуги), прогрессирующая или симптоматическая спленомегалия
  • Массивные узлы или скопления (то есть > 10 см в наибольшем диаметре) или прогрессирующая лимфаденопатия
  • Прогрессирующий лимфоцитоз с увеличением > 50% за 2-месячный период или ожидаемое время удвоения менее 6 мес.
  • Аутоиммунная анемия или тромбоцитопения, которые плохо реагируют на кортикостероиды.
  • Симптоматическое или функциональное экстранодальное поражение (например, кожи, почек, легких, позвоночника)
• Участник должен уметь глотать таблетки или капсулы. Участник с любым желудочно-кишечным заболеванием, которое может ухудшить способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не подходит.

• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мм^3, если только не поражение костного мозга

  • ПРИМЕЧАНИЕ. Фактор роста не допускается в течение 14 дней после оценки ANC, если только цитопения не является вторичной по отношению к заболеванию.
• Тромбоциты >= 75 000/мм^3, за исключением случаев поражения костного мозга и независимо от трансфузионной поддержки, без активного кровотечения
• Прямой билирубин = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) (если нет болезни Жильбера или компенсированного гемолиза, непосредственно связанного с ХЛЛ)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 X ВГН
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 X ВГН
• Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин по формуле Сотрудничества по эпидемиологии хронических заболеваний почек (CKD-EPI)
• ЕСЛИ НЕ ПРИНИМАЮТ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбин (ПВ) = < 1,5 x ВГН; ПРИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ: ПВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• ЕСЛИ НЕ ПРИНИМАЮТ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН; ПРИ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ: АЧТВ должно быть в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Женщины детородного возраста (WOCBP): отрицательный сывороточный тест на беременность

• Согласие женщин и мужчин детородного возраста использовать эффективный метод контроля над рождаемостью или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы протокольной терапии.

  • Женщина считается способной к деторождению, т. е. фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Методы контрацепции включают следующее:

    • Комбинированная (эстроген- и прогестаген-содержащая) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции или пероральная, интравагинальная или трансдермальная
    • Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции или пероральная, инъекционная, имплантируемая
    • Внутриматочная спираль
    • Внутриматочная гормон-высвобождающая система
    • Двусторонняя трубная окклюзия партнера, подвергшегося вазэктомии (при условии, что партнер, подвергшийся вазэктомии, является единственным сексуальным партнером женщины детородного возраста, потенциального участника исследования, и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства)
    • Половое воздержание (определяемое как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым препаратом, начиная со дня, предшествующего приему первой дозы исследуемого препарата, на протяжении всего исследования и в течение >= 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата). занубрутиниб или ибрутиниб. Полное половое воздержание следует использовать в качестве метода контрацепции только в том случае, если это соответствует обычному и предпочтительному образу жизни пациентов. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), заявление о воздержании на время воздействия исследуемого лекарственного средства и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Следует отметить, что барьерная контрацепция (включая мужские и женские презервативы со спермицидом или без него) не считается высокоэффективным методом контрацепции, и, если он используется, этот метод должен использоваться в сочетании с другим приемлемым методом, перечисленным выше. Если пациент использует гормональные контрацептивы, такие как противозачаточные таблетки или противозачаточные средства, необходимо также использовать барьерный метод контрацепции (например, презервативы). Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона в постменопаузальном диапазоне может быть использован для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Однако при отсутствии аменореи в течение 12 месяцев однократного измерения фолликулостимулирующего гормона недостаточно.

Критерий исключения:

• Хроническое использование кортикостероидов в дозе, превышающей 20 мг/сут преднизолона или его эквивалента
• Обширное хирургическое вмешательство (под общей анестезией) в течение 30 дней до терапии
• Неконтролируемая коагулопатия или нарушение свертываемости крови. Разрешены прямые пероральные антикоагулянты.

• Использование умеренного или сильного индуктора цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) в течение 2 недель после первого дня исследуемой терапии. Разрешены ингибиторы CYP3A.

  • Для пациентов, предназначенных для включения в группу на уровне дозы (DL) -1, использование сильных ингибиторов CYP3A будет запрещено во время терапии, и их использование должно быть прекращено как минимум за 2 недели до первого дня исследуемой терапии.
• Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до 1-го дня цикла (C1D1) или предполагаемая потребность в такой вакцинации во время лечения

• История предшествующего злокачественного новообразования, за исключением:

  • Злокачественное новообразование лечится с целью излечения и отсутствие известного активного заболевания в течение >= 2 лет до начала терапии в текущем исследовании
  • Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго (меланома in situ) без признаков заболевания
  • Адекватно леченные карциномы in situ (например, шейки матки, пищевода и т. д.) без признаков заболевания
  • Лечение бессимптомного рака предстательной железы с помощью стратегии «наблюдай и жди»
• Неконтролируемый иммунный гемолиз или тромбоцитопения (не являются исключением положительный прямой антиглобулиновый тест при отсутствии гемолиза или иммуноопосредованной цитопении в анамнезе)
• Известный положительный результат теста на SARS-CoV-2, за исключением случаев, когда последующий тест был отрицательным или исследователь считает, что инфекция полностью исчезла.
• Известный положительный результат теста на гепатит С (серологическое тестирование на антитела к вирусу гепатита С [ВГС]) и положительный результат теста на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС. Участники с положительной серологией имеют право на участие в случае отрицательных результатов теста на РНК ВГС.

• Известный положительный результат теста на хроническую инфекцию, вызванную вирусом гепатита В (HBV) (определяется положительным результатом на поверхностный антиген вируса гепатита В [HBsAg])

  • Участники со скрытой или предшествующей инфекцией ВГВ (определяемой как отрицательный HBsAg и положительный результат на общее ядро ​​антител к гепатиту В) могут быть включены, если дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВГВ не определялась, при условии, что они готовы пройти постоянное тестирование ДНК.
  • Противовирусную профилактику можно проводить в соответствии с руководящими принципами учреждения.
  • Участники с защитными титрами HBsAb после вакцинации или предшествующего, но вылеченного гепатита В имеют право на участие.
• Известный серопозитив или наличие в анамнезе активной вирусной инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая следующее:

  • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
  • Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до скрининга
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации
  • Клинически значимые аритмии в анамнезе (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия)
  • QTcF > 480 миллисекунд по формуле Фридериции
  • Блокада сердца Mobitz II второй или третьей степени в анамнезе без постоянного кардиостимулятора
• Известная тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)
• Известный цирроз печени или тяжелая ранее существовавшая печеночная недостаточность
• Обширное хирургическое вмешательство (требующее общей анестезии) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или запланированное хирургическое вмешательство в течение периода исследования.
• Пациенты с клинически значимым заболеванием мальабсорбции, воспалительным заболеванием кишечника, хроническими состояниями, которые проявляются диареей, рефрактерной тошнотой, рвотой или любым другим состоянием, которое значительно влияет на всасывание лекарственного средства.
• Только женщины: беременные или кормящие грудью
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из-за соображений безопасности процедур клинического исследования.
• Потенциальные участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать все процедуры исследования (включая вопросы соблюдения, связанные с осуществимостью/логистикой)