Tafasitamab og Zanubrutinib for behandling av pasienter med nylig diagnostisert kronisk lymfatisk leukemi eller lite lymfatisk lymfom, TaZA CLL-studie

Inklusjonskriterier:

• Dokumentert informert samtykke fra deltaker og/eller juridisk autorisert representant

  • Samtykke, når det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til institusjonelle retningslinjer
• Alder: >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologisk eller flowcytometri bekreftet diagnosen B-CLL/SLL som dokumentert av medisinske journaler og med histologi basert på kriterier fastsatt av Verdens helseorganisasjon (WHO)
• Ingen tidligere behandling for KLL, bortsett fra steroider og/eller rituximab for å behandle autoimmune komplikasjoner

• Aktiv sykdom oppfyller kriteriene for behandlingsbehov i henhold til iwCLL 2018-retningslinjene

  • Et minimum av ett av følgende konstitusjonelle symptomer:

    • Utilsiktet vekttap > 10 % i løpet av de siste 6 månedene før screening
    • Ekstrem tretthet (ikke i stand til å jobbe eller utføre vanlige aktiviteter)
    • Feber over 100,5 grader Fahrenheit (F) i >= 2 uker uten tegn på infeksjon
    • Nattesvette uten tegn på infeksjon
  • Bevis på progressiv margsvikt som manifestert ved utvikling av eller forverring av anemi eller trombocytopeni
  • Massiv (dvs. > 6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali
  • Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i lengste diameter) eller progressiv lymfadenopati
  • Progressiv lymfocytose med en økning på > 50 % over en 2-måneders periode, eller en forventet doblingstid på mindre enn 6 måneder
  • Autoimmun anemi eller trombocytopeni som reagerer dårlig på kortikosteroider
  • Symptomatisk eller funksjonell ekstranodal involvering (f.eks. hud, nyre, lunge, ryggrad)
• Deltaker må kunne svelge tabletter eller kapsler. En deltaker med en gastrointestinal sykdom som vil svekke evnen til å svelge, beholde eller absorbere legemidlet er ikke kvalifisert

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1000/mm^3 med mindre det skyldes benmargspåvirkning

  • MERK: Vekstfaktor er ikke tillatt innen 14 dager etter ANC-vurdering med mindre cytopeni er sekundært til sykdomsinvolvering
• Blodplater >= 75 000/mm^3 med mindre det skyldes benmargspåvirkning, og uavhengig av transfusjonsstøtte, uten aktiv blødning
• Direkte bilirubin =< 1,5 X øvre normalgrense (ULN) (med mindre Gilberts sykdom eller kompensert hemolyse direkte kan tilskrives KLL)
• Aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 X ULN
• Alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 X ULN
• Estimert kreatininclearance på >= 30 ml/min ved bruk av Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formelen
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombin (PT) =< 1,5 x ULN; HVIS PÅ ANTIKOAGULANT BEHANDLING: PT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• HVIS DU IKKE FÅR ANTIKOAGULANTER: Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 x ULN; HVIS PÅ ANTIKOAGULANTBEHANDLING: aPTT må være innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Kvinner i fertil alder (WOCBP): negativ serumgraviditetstest

• Enighet mellom kvinner og menn i fertil alder om å bruke en effektiv prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet i løpet av studien i minst 3 måneder etter siste dose av protokollbehandling

  • En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil hun blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. Prevensjonsmetoder inkluderer følgende:

    • Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning eller oral, intravaginal eller transdermal
    • Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning eller oral, injiserbar, implanterbar
    • En intrauterin enhet
    • Intrauterint hormonfrigjørende system
    • Bilateral tubal okklusjon vasektomisert partner (forutsatt at den vasektomerte partneren er den eneste seksuelle partneren til kvinnen til den fertile potensielle studiedeltakeren og at den vasektomerte partneren har mottatt medisinsk vurdering av kirurgisk suksess)
    • Seksuell avholdenhet (definert som å avstå fra heteroseksuelt samleie under hele risikoperioden forbundet med studiebehandlingen, med start dagen før første dose av studiemedikamentet, under hele studiens varighet og i >= 90 dager etter siste dose av zanubrutinib eller ibrutinib. Total seksuell avholdenhet bør kun brukes som prevensjonsmetode dersom det er i tråd med pasientenes vanlige og foretrukne livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, postovulasjonsmetoder), erklæring om avholdenhet under varigheten av eksponering for undersøkelsesmedisin og seponering er ikke akseptable prevensjonsmetoder. Merk at barriereprevensjon (inkludert kondomer for menn og kvinner med eller uten sæddrepende middel) anses ikke som en svært effektiv prevensjonsmetode, og hvis den brukes, må denne metoden brukes i kombinasjon med en annen akseptabel metode som er oppført ovenfor. Hvis pasienten bruker hormonelle prevensjonsmidler som p-piller eller utstyr, må en barrieremetode for prevensjon (f.eks. kondom) også brukes. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon på 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Et høyt follikkelstimulerende hormonnivå i postmenopausal området kan brukes for å bekrefte en postmenopausal tilstand hos kvinner som ikke bruker hormonell prevensjon eller hormonell erstatningsterapi. Men i fravær av 12 måneder med amenoré, er en enkelt follikkelstimulerende hormonmåling utilstrekkelig

Ekskluderingskriterier:

• Kronisk bruk av kortikosteroider i overkant av 20 mg/dag prednison eller tilsvarende
• Større operasjon (under generell anestesi) innen 30 dager før behandling
• Ukontrollert koagulopati eller blødningsforstyrrelse. Direkte orale antikoagulantia er tillatt

• Bruk av moderat eller sterk cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) induktor innen 2 uker etter første dag av studiebehandlingen. CYP3A-hemmere er tillatt.

  • For pasienter som er beregnet til å melde seg på dosenivå (DL) -1 vil bruk av sterke CYP3A-hemmere være forbudt under behandling, og bruken må stoppes minst 2 uker før den første dagen av studiebehandlingen
• Eksponering for vaksinasjon med levende vaksine innen 30 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1), eller forventet behov for slik vaksinasjon under behandling

• Historie med tidligere malignitet unntatt:

  • Malignitet behandlet med kurativ hensikt og ingen kjent aktiv sykdom tilstede i >= 2 år før oppstart av behandling på gjeldende studie
  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna (melanom in situ) uten tegn på sykdom
  • Tilstrekkelig behandlet in situ karsinomer (f.eks. cervical, esophageal, etc.) uten tegn på sykdom
  • Asymptomatisk prostatakreft behandlet med "se og vent"-strategi
• Ukontrollert immun hemolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær av hemolyse eller historie med immunmedierte cytopenier er ikke utelukkelser)
• Kjent positivt testresultat for SARS-CoV-2 med mindre oppfølgingstesten var negativ eller etterforskeren mener at infeksjonen er fullstendig løst
• Kjent positivt testresultat for hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV] antistoffserologitesting) og et positivt testresultat for HCV-ribonukleinsyre (RNA). Deltakere med positiv serologi er kvalifisert i tilfelle negative HCV RNA-testresultater

• Kjent positivt testresultat for kronisk hepatitt B virus (HBV) infeksjon (definert av hepatitt B virus overflateantigen [HBsAg] positivitet)

  • Deltakere med okkult eller tidligere HBV-infeksjon (definert som negativ HBsAg og positivt totalt hepatitt B-kjerneantistoff) kan inkluderes dersom HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) ikke kunne påvises, forutsatt at de er villige til å gjennomgå pågående DNA-testing.
  • Antiviral profylakse kan administreres i henhold til institusjonelle retningslinjer.
  • Deltakere som har beskyttende titere av HBsAb etter vaksinasjon eller tidligere men kurert hepatitt B er kvalifisert
• Kjent seropositiv for eller historie med aktiv virusinfeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)

• Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert følgende:

  • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
  • Ustabil angina innen 3 måneder før screening
  • New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 millisekunder basert på Fridericias formel
  • Historie om Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass
• Kjent alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS)
• Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon
• Større operasjon (som krever generell anestesi) innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet eller en planlagt operasjon i løpet av studieperioden
• Pasienter med klinisk signifikant medisinsk tilstand av malabsorpsjon, inflammatorisk tarmsykdom, kroniske tilstander som manifesterer seg med diaré, refraktær kvalme, oppkast eller enhver annen tilstand som vil forstyrre absorpsjon av medikamenter betydelig.
• Kun kvinner: Gravide eller ammende
• Enhver annen tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kontraindiserer pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn med kliniske studieprosedyrer
• Potensielle deltakere som, etter etterforskerens mening, kanskje ikke er i stand til å overholde alle studieprosedyrer (inkludert samsvarsspørsmål knyttet til gjennomførbarhet/logistikk)