Tafasitamab en Zanubrutinib voor de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische lymfatische leukemie of klein lymfatisch lymfoom, TaZA CLL-onderzoek

Inclusiecriteria:

• Gedocumenteerde geïnformeerde toestemming van de deelnemer en/of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger

  • Instemming, indien van toepassing, zal worden verkregen volgens de richtlijnen van de instelling
• Leeftijd: >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologisch of flowcytometrie bevestigde de diagnose van B-CLL/SLL zoals gedocumenteerd door medische dossiers en met histologie op basis van criteria die zijn vastgesteld door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO)
• Geen eerdere behandeling voor CLL, behalve steroïden en/of rituximab om auto-immuuncomplicaties te behandelen

• Actieve ziekte die voldoet aan de criteria voor behandeling volgens de iwCLL 2018-richtlijnen

  • Minimaal een van de volgende constitutionele symptomen:

    • Onbedoeld gewichtsverlies > 10% in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Extreme vermoeidheid (niet in staat om te werken of gebruikelijke activiteiten uit te voeren)
    • Koorts van meer dan 100,5 graden Fahrenheit (F) gedurende >= 2 weken zonder bewijs van infectie
    • Nachtelijk zweten zonder tekenen van infectie
  • Bewijs van progressief beenmergfalen zoals gemanifesteerd door de ontwikkeling of verergering van bloedarmoede of trombocytopenie
  • Massieve (d.w.z. > 6 cm onder de linker ribbenboog), progressieve of symptomatische splenomegalie
  • Massieve knopen of clusters (d.w.z. > 10 cm langste diameter) of progressieve lymfadenopathie
  • Progressieve lymfocytose met een toename van > 50% over een periode van 2 maanden, of een verwachte verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden
  • Auto-immuunanemie of trombocytopenie die slecht reageert op corticosteroïden
  • Symptomatische of functionele extranodale betrokkenheid (bijv. huid, nier, long, ruggengraat)
• Deelnemer moet tabletten of capsules kunnen slikken. Een deelnemer met een gastro-intestinale aandoening die het vermogen om medicijnen te slikken, vast te houden of te absorberen zou verminderen, komt niet in aanmerking

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.000/mm^3 tenzij door betrokkenheid van het beenmerg

  • OPMERKING: Groeifactor is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen na ANC-beoordeling, tenzij cytopenie secundair is aan betrokkenheid van de ziekte
• Bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 tenzij door betrokkenheid van het beenmerg en onafhankelijk van transfusieondersteuning, zonder actieve bloeding
• Direct bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (tenzij de ziekte van Gilbert of gecompenseerde hemolyse direct toe te schrijven is aan CLL)
• Aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 X ULN
• Alanine-aminotransferase (ALAT) =< 2,5 X ULN
• Geschatte creatinineklaring van >= 30 ml/min met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formule
• INDIEN GEEN ANTICOAGULANTIA WORDEN ONTVANGEN: Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombine (PT) =< 1,5 x ULN; INDIEN EEN THERAPIE MET ANTICOAGULANTIA WORDT GEBRUIKT: De PT moet binnen het therapeutisch bereik liggen van het beoogde gebruik van anticoagulantia
• INDIEN GEEN ANTICOAGULANTIA WORDEN ONTVANGEN: Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN; INDIEN BEHANDELING MET ANTICOAGULANTIA: aPTT moet binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia liggen
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP): negatieve serumzwangerschapstest

• Overeenstemming tussen vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot ten minste 3 maanden na de laatste dosis protocoltherapie

  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden, dwz vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Anticonceptiemethoden omvatten het volgende:

    • Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met de remming van de ovulatie of orale, intravaginale of transdermale
    • Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met de remming van de ovulatie of oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
    • Een spiraaltje
    • Intra-uterien hormoonafgevend systeem
    • Bilaterale occlusie van de eileiders gesteriliseerde partner (op voorwaarde dat de gesteriliseerde partner de enige seksuele partner is van de vrouw die zwanger kan worden en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van chirurgisch succes heeft ontvangen)
    • Seksuele onthouding (gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandeling, beginnend op de dag voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, voor de duur van het onderzoek en gedurende >= 90 dagen na de laatste dosis van zanubrutinib of ibrutinib. Volledige seksuele onthouding mag alleen als anticonceptiemethode worden gebruikt als dit in overeenstemming is met de gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden), verklaring van onthouding voor de duur van blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Merk op dat barrière-anticonceptie (inclusief mannen- en vrouwencondooms met of zonder zaaddodend middel) niet wordt beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode en, indien gebruikt, moet deze methode worden gebruikt in combinatie met een andere acceptabele methode die hierboven is vermeld. Als de patiënt hormonale anticonceptiva gebruikt, zoals anticonceptiepillen of apparaten, moet ook een barrièremethode van anticonceptie (bijv. condooms) worden gebruikt. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Een hoog niveau van follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik kan worden gebruikt om een ​​postmenopauzale toestand te bevestigen bij vrouwen die geen hormonale anticonceptie of hormonale substitutietherapie gebruiken. Bij afwezigheid van 12 maanden amenorroe is een enkele meting van het follikelstimulerend hormoon echter onvoldoende

Uitsluitingscriteria:

• Chronisch gebruik van corticosteroïden van meer dan 20 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
• Grote operatie (onder algehele narcose) binnen 30 dagen voorafgaand aan de therapie
• Ongecontroleerde coagulopathie of bloedingsstoornis. Directe orale anticoagulantia zijn toegestaan

• Gebruik van matige of sterke cytochroom P450 3A4 (CYP3A4)-inductor binnen 2 weken na de eerste dag van de studietherapie. CYP3A-remmers zijn toegestaan.

  • Voor patiënten die op dosisniveau (DL) -1 moeten worden ingeschreven, is het gebruik van sterke CYP3A-remmers tijdens de therapie verboden en het gebruik ervan moet minimaal 2 weken vóór de eerste dag van de studietherapie worden stopgezet
• Blootstelling aan vaccinatie met levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 (C1D1), of verwachte behoefte aan een dergelijke vaccinatie tijdens de behandeling

• Geschiedenis van eerdere maligniteit behalve:

  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en geen bekende actieve ziekte aanwezig gedurende >= 2 jaar voorafgaand aan de start van de therapie in het huidige onderzoek
  • Adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker of lentigo maligna (melanoma in situ) zonder bewijs van ziekte
  • Adequaat behandelde in situ carcinomen (bijv. cervicaal, slokdarm, etc.) zonder bewijs van ziekte
  • Asymptomatische prostaatkanker beheerd met de strategie "kijken en wachten".
• Ongecontroleerde immuunhemolyse of trombocytopenie (positieve directe antiglobulinetest in afwezigheid van hemolyse of voorgeschiedenis van immuungemedieerde cytopenieën zijn geen uitsluitingen)
• Bekend positief testresultaat voor SARS-CoV-2, tenzij de vervolgtest negatief was of de onderzoeker van mening is dat de infectie volledig is verdwenen
• Bekend positief testresultaat voor hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV] antilichaamserologietest) en een positief testresultaat voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA). Deelnemers met positieve serologie komen in aanmerking bij negatieve HCV RNA-testresultaten

• Bekend positief testresultaat voor chronische hepatitis B-virus (HBV) infectie (gedefinieerd door hepatitis B-virus oppervlakteantigeen [HBsAg] positiviteit)

  • Deelnemers met een occulte of eerdere HBV-infectie (gedefinieerd als negatief HBsAg en positief totaal hepatitis B-kernantilichaam) kunnen worden opgenomen als HBV-desoxyribonucleïnezuur (DNA) niet detecteerbaar was, op voorwaarde dat ze bereid zijn doorlopend DNA-onderzoek te ondergaan.
  • Antivirale profylaxe kan worden toegediend volgens de richtlijnen van de instelling.
  • Deelnemers die beschermende titers van HBsAb hebben na vaccinatie of eerdere maar genezen hepatitis B komen in aanmerking
• Bekende seropositieve voor of voorgeschiedenis van actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV)

• Klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:

  • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor screening
  • Instabiele angina pectoris binnen 3 maanden voor screening
  • New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen
  • Geschiedenis van klinisch significante aritmieën (bijv. Aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes)
  • QTcF > 480 milliseconden gebaseerd op de formule van Fridericia
  • Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder een permanente pacemaker
• Bekende ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD)
• Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis
• Grote operatie (waarbij algehele anesthesie nodig is) binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een geplande operatie tijdens de onderzoeksperiode
• Patiënten met een klinisch significante medische aandoening van malabsorptie, inflammatoire darmziekte, chronische aandoeningen die zich manifesteren met diarree, refractaire misselijkheid, braken of enige andere aandoening die de absorptie van geneesmiddelen aanzienlijk zal verstoren
• Alleen vrouwen: Zwanger of borstvoeding
• Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege veiligheidsoverwegingen met klinische studieprocedures
• Potentiële deelnemers die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet alle onderzoeksprocedures kunnen naleven (inclusief nalevingsproblemen met betrekking tot haalbaarheid/logistiek)