Tafasitamab e Zanubrutinib para o tratamento de doentes com diagnóstico recente de leucemia linfocítica crónica ou linfoma linfocítico pequeno, TaZA CLL Study

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais
• Idade: >= 18 anos
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2
• Histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de B-CLL/SLL conforme documentado por registros médicos e com histologia baseada em critérios estabelecidos pela Organização Mundial da Saúde (OMS)
• Nenhum tratamento prévio para LLC, exceto esteroides e/ou rituximabe para tratar complicações autoimunes

• Doença ativa que atende aos critérios para exigir tratamento de acordo com as diretrizes iwCLL 2018

  • Um mínimo de qualquer um dos seguintes sintomas constitucionais:

    • Perda de peso não intencional > 10% nos 6 meses anteriores à triagem
    • Fadiga extrema (incapaz de trabalhar ou realizar atividades habituais)
    • Febres superiores a 100,5 graus Fahrenheit (F) por >= 2 semanas sem evidência de infecção
    • Suores noturnos sem evidência de infecção
  • Evidência de insuficiência medular progressiva manifestada pelo desenvolvimento ou agravamento de anemia ou trombocitopenia
  • Esplenomegalia maciça (ou seja, > 6 cm abaixo do rebordo costal esquerdo), progressiva ou sintomática
  • Nódulos maciços ou aglomerados (ou seja, > 10 cm no maior diâmetro) ou linfadenopatia progressiva
  • Linfocitose progressiva com aumento de > 50% em um período de 2 meses ou tempo de duplicação antecipado inferior a 6 meses
  • Anemia autoimune ou trombocitopenia que responde mal a corticosteroides
  • Envolvimento extranodal sintomático ou funcional (por exemplo, pele, rim, pulmão, coluna)
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos ou cápsulas. Um participante com qualquer doença gastrointestinal que prejudique a capacidade de engolir, reter ou absorver o medicamento não é elegível

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.000/mm^3, a menos que devido ao envolvimento da medula óssea

  • NOTA: O fator de crescimento não é permitido dentro de 14 dias após a avaliação de CAN, a menos que a citopenia seja secundária ao envolvimento da doença
• Plaquetas >= 75.000/mm^3, a menos que devido ao envolvimento da medula óssea e independente do suporte transfusional, sem sangramento ativo
• Bilirrubina direta =< 1,5 X limite superior do normal (LSN) (a menos que tenha doença de Gilbert ou hemólise compensada diretamente atribuível à LLC)
• Aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 X LSN
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 2,5 X LSN
• Depuração de creatinina estimada de >= 30 mL/min usando a fórmula da Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)
• SE NÃO ESTÁ RECEBENDO ANTICOAGULANTES: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (PT) =< 1,5 x LSN; SE EM TERAPIA ANTICOAGULANTE: PT deve estar dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• SE NÃO ESTÁ RECEBENDO ANTICOAGULANTES: Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) =< 1,5 x LSN; SE EM TERAPIA ANTICOAGULANTE: o TTPa deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez sérico negativo

• Concordância de mulheres e homens com potencial para engravidar em usar um método eficaz de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo por pelo menos 3 meses após a última dose da terapia de protocolo

  • Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Os métodos contraceptivos incluem o seguinte:

    • Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação ou oral, intravaginal ou transdérmica
    • Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação ou oral, injetável, implantável
    • Um dispositivo intra-uterino
    • Sistema intra-uterino de liberação de hormônios
    • Parceiro vasectomizado com oclusão tubária bilateral (desde que o parceiro vasectomizado seja o único parceiro sexual da mulher com potencial para engravidar participante do estudo e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico)
    • Abstinência sexual (definida como abstenção de relações heterossexuais durante todo o período de risco associado ao tratamento do estudo, começando no dia anterior à primeira dose do medicamento do estudo, durante o estudo e por >= 90 dias após a última dose de zanubrutinibe ou ibrutinibe. A abstinência sexual total só deve ser utilizada como método contraceptivo se estiver de acordo com o estilo de vida habitual e preferido da paciente. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos e pós-ovulatórios), declaração de abstinência durante a exposição ao medicamento experimental e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. É importante observar que a contracepção de barreira (incluindo preservativos masculinos e femininos com ou sem espermicida) não é considerada um método altamente eficaz de contracepção e, se usado, esse método deve ser usado em combinação com outro método aceitável listado acima. Se o paciente estiver usando contraceptivos hormonais, como pílulas ou dispositivos anticoncepcionais, um método contraceptivo de barreira (por exemplo, preservativos) também deve ser usado. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Um alto nível de hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. No entanto, na ausência de 12 meses de amenorréia, uma única medição do hormônio folículo-estimulante é insuficiente

Critério de exclusão:

• Uso crônico de corticosteroides em excesso de 20 mg/dia de prednisona ou equivalente
• Cirurgia de grande porte (sob anestesia geral) até 30 dias antes da terapia
• Coagulopatia descontrolada ou distúrbio hemorrágico. Anticoagulantes orais diretos são permitidos

• Uso de indutor moderado ou forte do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) dentro de 2 semanas do primeiro dia da terapia do estudo. Inibidores de CYP3A são permitidos.

  • Para pacientes destinados a se inscrever no nível de dose (DL) -1, o uso de inibidores fortes de CYP3A será proibido durante a terapia e seu uso deve ser interrompido no mínimo 2 semanas antes do primeiro dia da terapia do estudo
• Exposição à vacinação com vacina viva dentro de 30 dias antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1), ou necessidade antecipada de tal vacinação durante o tratamento

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de "observar e esperar"
• Hemólise imune descontrolada ou trombocitopenia (teste de antiglobulina direto positivo na ausência de hemólise ou história de citopenias imunomediadas não são exclusões)
• Resultado de teste positivo conhecido para SARS-CoV-2, a menos que o teste de acompanhamento tenha sido negativo ou o investigador considere que a infecção está totalmente resolvida
• Resultado de teste positivo conhecido para hepatite C (teste de sorologia de anticorpos do vírus da hepatite C [HCV]) e um resultado de teste positivo para ácido ribonucleico (RNA) de HCV. Participantes com sorologia positiva são elegíveis em caso de resultados negativos do teste de RNA do HCV

• Resultado de teste positivo conhecido para infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) (definido pela positividade do antígeno de superfície do vírus da hepatite B [HBsAg])

  • Participantes com infecção oculta ou prévia por HBV (definida como HBsAg negativo e anticorpo total positivo para hepatite B) podem ser incluídos se o ácido desoxirribonucléico (DNA) do HBV for indetectável, desde que estejam dispostos a passar por testes de DNA contínuos.
  • A profilaxia antiviral pode ser administrada de acordo com as diretrizes institucionais.
  • Os participantes que têm títulos protetores de HBsAb após a vacinação ou antes da hepatite B curada são elegíveis
• Soropositivo conhecido ou histórico de infecção viral ativa pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
  • Angina instável dentro de 3 meses antes da triagem
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association
  • História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 milissegundos com base na fórmula de Fridericia
  • História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente instalado
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave conhecida (DPOC)
• Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou uma cirurgia programada durante o período do estudo
• Pacientes com condição médica clinicamente significativa de má absorção, doença inflamatória intestinal, condições crônicas que se manifestam com diarreia, náusea refratária, vômito ou qualquer outra condição que interfira significativamente na absorção do medicamento
• Somente mulheres: Grávidas ou amamentando
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística)