Tafasitamab e Zanubrutinib per il trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica di nuova diagnosi o piccolo linfoma linfocitico, studio TaZA CLL

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali
• Età: >= 18 anni
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2
• Diagnosi istologicamente o citofluorimetrica confermata di B-CLL/SLL come documentato dalle cartelle cliniche e con istologia basata sui criteri stabiliti dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS)
• Nessun trattamento precedente per CLL, ad eccezione di steroidi e/o rituximab per il trattamento delle complicanze autoimmuni

• Malattia attiva che soddisfa i criteri per richiedere il trattamento secondo le linee guida iwCLL 2018

  • Almeno uno dei seguenti sintomi costituzionali:

    • Perdita di peso non intenzionale > 10% nei 6 mesi precedenti lo screening
    • Affaticamento estremo (incapacità di lavorare o svolgere le normali attività)
    • Febbre superiore a 100,5 gradi Fahrenheit (F) per >= 2 settimane senza evidenza di infezione
    • Sudorazioni notturne senza evidenza di infezione
  • Evidenza di insufficienza midollare progressiva come manifestata dallo sviluppo o dal peggioramento di anemia o trombocitopenia
  • Splenomegalia massiva (cioè > 6 cm sotto il margine costale sinistro), progressiva o sintomatica
  • Nodi o grappoli massicci (cioè > 10 cm nel diametro più lungo) o linfoadenopatia progressiva
  • Linfocitosi progressiva con un aumento > 50% in un periodo di 2 mesi o un tempo di raddoppio anticipato inferiore a 6 mesi
  • Anemia autoimmune o trombocitopenia scarsamente responsiva ai corticosteroidi
  • Coinvolgimento extranodale sintomatico o funzionale (p. es., pelle, reni, polmoni, colonna vertebrale)
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire compresse o capsule. Un partecipante con qualsiasi malattia gastrointestinale che comprometterebbe la capacità di deglutire, trattenere o assorbire il farmaco non è idoneo

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000/mm^3 a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo osseo

  • NOTA: il fattore di crescita non è consentito entro 14 giorni dalla valutazione dell'ANC a meno che la citopenia non sia secondaria al coinvolgimento della malattia
• Piastrine >= 75.000/mm^3 a meno che non siano dovute a coinvolgimento del midollo osseo e indipendentemente dal supporto trasfusionale, senza sanguinamento attivo
• Bilirubina diretta = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) (a meno che la malattia di Gilbert o l'emolisi compensata non siano direttamente attribuibili alla CLL)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 X ULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 X ULN
• Clearance stimata della creatinina >= 30 ml/min utilizzando la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (PT) =< 1,5 x ULN; SE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE: il PT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• SE NON SI RICEVONO ANTICOAGULANTI: Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) =< 1,5 x ULN; SE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE: l'aPTT deve rientrare nel range terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su siero negativo

• Accordo da parte di donne e uomini in età fertile di utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose della terapia protocollata

  • Una donna è considerata potenzialmente fertile, cioè fertile, dopo il menarca e fino alla postmenopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale. I metodi di contraccezione includono quanto segue:

    • Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione o orale, intravaginale o transdermica
    • Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione o orale, iniettabile, impiantabile
    • Un dispositivo intrauterino
    • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni
    • Partner vasectomizzato con occlusione tubarica bilaterale (a condizione che il partner vasectomizzato sia l'unico partner sessuale della donna potenzialmente fertile partecipante allo studio e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico)
    • Astinenza sessuale (definita come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato al trattamento in studio, a partire dal giorno prima della prima dose del farmaco in studio, per la durata dello studio e per >= 90 giorni dopo l'ultima dose di zanubrutinib o ibrutinib. L'astinenza sessuale totale dovrebbe essere utilizzata come metodo contraccettivo solo se è in linea con lo stile di vita abituale e preferito dei pazienti. L'astinenza periodica (p. es., calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulatori), la dichiarazione di astinenza per la durata dell'esposizione al medicinale sperimentale e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Da notare che la contraccezione di barriera (inclusi preservativi maschili e femminili con o senza spermicida) non è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace e, se utilizzato, questo metodo deve essere utilizzato in combinazione con un altro metodo accettabile sopra elencato. Se il paziente utilizza contraccettivi ormonali come pillole o dispositivi anticoncezionali, deve essere utilizzato anche un metodo contraccettivo di barriera (p. es., preservativi). Uno stato postmenopausale è definito come nessuna mestruazione per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Un alto livello di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Tuttavia, in assenza di 12 mesi di amenorrea, una singola misurazione dell'ormone follicolo-stimolante è insufficiente

Criteri di esclusione:

• Uso cronico di corticosteroidi superiori a 20 mg/die di prednisone o suo equivalente
• Chirurgia maggiore (in anestesia generale) entro 30 giorni prima della terapia
• Coagulopatia incontrollata o disturbo della coagulazione. Sono consentiti anticoagulanti orali diretti

• Uso di un induttore moderato o forte del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) entro 2 settimane dal primo giorno della terapia in studio. Gli inibitori del CYP3A sono consentiti.

  • Per i pazienti destinati ad arruolarsi al livello di dose (DL) -1 l'uso di forti inibitori del CYP3A sarà proibito durante la terapia e il loro uso deve essere interrotto almeno 2 settimane prima del primo giorno della terapia in studio
• Esposizione alla vaccinazione con vaccino vivo entro 30 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1) o necessità anticipata di tale vaccinazione durante il trattamento

• Anamnesi di precedente tumore maligno eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, cervicale, esofageo, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Cancro alla prostata asintomatico gestito con la strategia "guarda e aspetta".
• Emolisi immunitaria incontrollata o trombocitopenia (test dell'antiglobulina diretto positivo in assenza di emolisi o anamnesi di citopenie immuno-mediate non sono esclusi)
• Risultato positivo noto del test per SARS-CoV-2 a meno che il test di follow-up non sia stato negativo o l'investigatore ritenga che l'infezione sia completamente risolta
• Risultato positivo noto del test per l'epatite C (test sierologico degli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV]) e risultato positivo del test per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV. I partecipanti con sierologia positiva sono idonei in caso di risultati negativi del test HCV RNA

• Risultato positivo noto del test per l'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) (definita dalla positività dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg])

  • I partecipanti con infezione da HBV occulta o pregressa (definita come HBsAg negativo e anticorpo core dell'epatite B totale positivo) possono essere inclusi se l'acido desossiribonucleico (DNA) dell'HBV non era rilevabile, a condizione che siano disposti a sottoporsi a test del DNA in corso.
  • La profilassi antivirale può essere somministrata secondo le linee guida istituzionali.
  • Sono idonei i partecipanti che hanno titoli protettivi di HBsAb dopo la vaccinazione o l'epatite B precedente ma curata
• Sieropositivo noto o anamnesi di infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
  • Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
  • Storia di aritmie clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta)
  • QTcF > 480 millisecondi in base alla formula di Fridericia
  • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in sede
• Malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) grave nota
• Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o intervento chirurgico programmato durante il periodo di studio
• Pazienti con condizioni mediche clinicamente significative di malassorbimento, malattia infiammatoria intestinale, condizioni croniche che si manifestano con diarrea, nausea refrattaria, vomito o qualsiasi altra condizione che interferisce in modo significativo con l'assorbimento del farmaco
• Solo femmine: gravidanza o allattamento
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica)