Tafasitamab und Zanubrutinib zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom, TaZA CLL-Studie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt
• Alter: >= 18 Jahre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose von B-CLL/SLL, dokumentiert durch medizinische Aufzeichnungen und mit Histologie basierend auf Kriterien, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden
• Keine vorherige Behandlung der CLL, außer Steroide und/oder Rituximab zur Behandlung von Autoimmunkomplikationen

• Aktive Krankheit, die die Kriterien für eine Behandlung gemäß den iwCLL-Richtlinien von 2018 erfüllt

  • Mindestens eines der folgenden konstitutionellen Symptome:

    • Unbeabsichtigter Gewichtsverlust > 10 % innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
    • Extreme Müdigkeit (nicht in der Lage zu arbeiten oder normale Aktivitäten auszuführen)
    • Fieber von mehr als 100,5 Grad Fahrenheit (F) für >= 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion
    • Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
  • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie oder Thrombozytopenie
  • Massive (d. h. > 6 cm unter dem linken Rippenrand), progressive oder symptomatische Splenomegalie
  • Massive Knoten oder Cluster (d. h. > 10 cm längster Durchmesser) oder progressive Lymphadenopathie
  • Progressive Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50 % über einen Zeitraum von 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit von weniger als 6 Monaten
  • Autoimmunanämie oder Thrombozytopenie, die schlecht auf Kortikosteroide anspricht
  • Symptomatische oder funktionelle extranodale Beteiligung (z. B. Haut, Niere, Lunge, Wirbelsäule)
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Ein Teilnehmer mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Medikament zu schlucken, zurückzuhalten oder zu absorbieren, ist nicht teilnahmeberechtigt

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000/mm^3, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks vor

  • HINWEIS: Wachstumsfaktor ist innerhalb von 14 Tagen nach der ANC-Beurteilung nicht zulässig, es sei denn, Zytopenie ist sekundär zur Beteiligung der Krankheit
• Thrombozyten >= 75.000/mm^3, sofern nicht aufgrund einer Knochenmarkbeteiligung und unabhängig von Transfusionsunterstützung, ohne aktive Blutung
• Direktes Bilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (es sei denn, Gilbert-Krankheit oder kompensierte Hämolyse, die direkt auf CLL zurückzuführen ist)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 x ULN
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• Geschätzte Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min unter Verwendung der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
• WENN KEINE ANTIKOAGULANZIEN EMPFANGEN WERDEN: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (PT) = < 1,5 x ULN; BEI ANTIKOAGULANZ-THERAPIE: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• WENN KEINE ANTIKOAGULANZIEN EMPFANGEN WERDEN: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN; UNTER ANTIKOAGULANZ-THERAPIE: Die aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Serum

• Zustimmung von Frauen und Männern im gebärfähigen Alter zur Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung oder Verzicht auf heterosexuelle Aktivitäten für den Verlauf der Studie bis mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Protokolltherapie

  • Eine Frau gilt als gebärfähig, dh fruchtbar, nach der Menarche und bis zum Erreichen der Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Zu den Verhütungsmethoden gehören:

    • Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Hemmung des Eisprungs oder oral, intravaginal oder transdermal
    • Hormonelle Verhütung nur mit Gestagen, die mit der Hemmung des Eisprungs verbunden ist, oder oral, injizierbar, implantierbar
    • Ein Intrauterinpessar
    • Intrauterines hormonfreisetzendes System
    • Beidseitiger Tubenverschluss Vasektomierter Partner (vorausgesetzt, der vasektomierte Partner ist der einzige Sexualpartner der gebärfähigen Studienteilnehmerin und der vasektomierte Partner hat eine ärztliche Beurteilung des Operationserfolgs erhalten)
    • Sexuelle Abstinenz (definiert als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit der Studienbehandlung verbundenen Risikozeitraums, beginnend am Tag vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, für die Dauer der Studie und für >= 90 Tage nach der letzten Dosis von Zanubrutinib oder Ibrutinib. Vollständige sexuelle Abstinenz sollte nur dann als Verhütungsmethode angewendet werden, wenn dies mit dem üblichen und bevorzugten Lebensstil der Patientin vereinbar ist. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Abstinenzerklärung für die Dauer der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Zu beachten ist, dass die Barriere-Verhütung (einschließlich Kondome für Männer und Frauen mit oder ohne Spermizid) nicht als hochwirksame Verhütungsmethode angesehen wird, und wenn sie verwendet wird, muss diese Methode in Kombination mit einer anderen oben aufgeführten akzeptablen Methode verwendet werden. Wenn die Patientin hormonelle Verhütungsmittel wie Antibabypillen oder -vorrichtungen anwendet, muss auch eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome) angewendet werden. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher follikelstimulierender Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Wenn jedoch keine 12-monatige Amenorrhoe vorliegt, ist eine einzelne Messung des follikelstimulierenden Hormons unzureichend

Ausschlusskriterien:

• Chronischer Gebrauch von Kortikosteroiden über 20 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
• Größere Operation (unter Vollnarkose) innerhalb von 30 Tagen vor der Therapie
• Unkontrollierte Koagulopathie oder Blutungsstörung. Direkte orale Antikoagulanzien sind erlaubt

• Verwendung eines mäßigen oder starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Induktors innerhalb von 2 Wochen nach dem ersten Tag der Studientherapie. CYP3A-Hemmer sind erlaubt.

  • Für Patienten, die für die Dosisstufe (DL) -1 aufgenommen werden sollen, ist die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren während der Therapie verboten, und ihre Anwendung muss mindestens 2 Wochen vor dem ersten Tag der Studientherapie beendet werden
• Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 des Zyklus 1 (C1D1) oder voraussichtliche Notwendigkeit einer solchen Impfung während der Behandlung

• Geschichte der früheren Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. zervikal, ösophageal usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird
• Unkontrollierte Immunhämolyse oder Thrombozytopenie (positiver direkter Antiglobulintest ohne Hämolyse oder immunvermittelte Zytopenien in der Anamnese sind keine Ausschlüsse)
• Bekanntes positives Testergebnis für SARS-CoV-2, es sei denn, der Folgetest war negativ oder der Prüfer geht davon aus, dass die Infektion vollständig behoben ist
• Bekanntes positives Testergebnis für Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper-serologischer Test) und ein positives Testergebnis für HCV-Ribonukleinsäure (RNA). Teilnehmer mit positiver Serologie sind bei negativen HCV-RNA-Testergebnissen teilnahmeberechtigt

• Bekanntes positives Testergebnis für eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) (definiert durch Positivität des Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigens [HBsAg])

  • Teilnehmer mit okkulter oder früherer HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg und positiver Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper) können eingeschlossen werden, wenn HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) nicht nachweisbar war, vorausgesetzt, sie sind bereit, sich laufenden DNA-Tests zu unterziehen.
  • Eine antivirale Prophylaxe kann gemäß den institutionellen Richtlinien verabreicht werden.
  • Teilnehmer, die nach der Impfung oder einer früheren, aber geheilten Hepatitis B einen schützenden HBsAb-Titer aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
• Bekanntermaßen seropositiv für oder Vorgeschichte einer aktiven Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV)

• Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:

  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
  • Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
  • dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 Millisekunden basierend auf Fridericias Formel
  • Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
• Bekannte schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)
• Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung
• Größere Operation (die eine Vollnarkose erfordert) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine geplante Operation während des Studienzeitraums
• Patienten mit klinisch signifikanten Erkrankungen wie Malabsorption, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Erkrankungen, die sich in Durchfall, refraktärer Übelkeit, Erbrechen oder anderen Erkrankungen manifestieren, die die Arzneimittelabsorption erheblich beeinträchtigen
• Nur Frauen: Schwanger oder stillend
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Machbarkeit/Logistik)