Tafasitamab a Zanubrutinib pro léčbu pacientů s nově diagnostikovanou chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem, studie TaZA CLL

Kritéria pro zařazení:

• Doložený informovaný souhlas účastníka a/nebo zákonného zástupce

  • V případě potřeby bude souhlas získán podle institucionálních směrnic
• Věk: >= 18 let
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Histologicky nebo průtokovou cytometrií potvrdila diagnózu B-CLL/SLL doloženou lékařskými záznamy a histologií na základě kritérií stanovených Světovou zdravotnickou organizací (WHO)
• Žádná předchozí léčba CLL, kromě steroidů a/nebo rituximabu k léčbě autoimunitních komplikací

• Aktivní onemocnění splňující kritéria vyžadující léčbu podle pokynů iwCLL 2018

  • Minimálně některý z následujících ústavních symptomů:

    • Neúmyslný úbytek hmotnosti > 10 % během předchozích 6 měsíců před screeningem
    • Extrémní únava (neschopnost pracovat nebo vykonávat obvyklé činnosti)
    • Horečky vyšší než 100,5 stupňů Fahrenheita (F) po dobu >= 2 týdnů bez známek infekce
    • Noční pocení bez známek infekce
  • Důkaz progresivního selhání dřeně, který se projevuje rozvojem nebo zhoršením anémie nebo trombocytopenie
  • Masivní (tj. > 6 cm pod levým žeberním okrajem), progresivní nebo symptomatická splenomegalie
  • Masivní uzliny nebo shluky (tj. > 10 cm v nejdelším průměru) nebo progresivní lymfadenopatie
  • Progresivní lymfocytóza se zvýšením o > 50 % během 2 měsíců nebo s předpokládanou dobou zdvojnásobení za méně než 6 měsíců
  • Autoimunitní anémie nebo trombocytopenie, která špatně reaguje na kortikosteroidy
  • Symptomatické nebo funkční extranodální postižení (např. kůže, ledviny, plíce, páteř)
• Účastník musí být schopen polykat tablety nebo kapsle. Účastník s jakýmkoli gastrointestinálním onemocněním, které by narušilo schopnost polykat, zadržovat nebo absorbovat lék, není způsobilý

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000/mm^3, pokud není způsoben postižením kostní dřeně

  • POZNÁMKA: Růstový faktor není povolen do 14 dnů od hodnocení ANC, pokud cytopenie není sekundární k postižení onemocnění
• Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3, pokud není způsoben postižením kostní dřeně a nezávisle na transfuzní podpoře, bez aktivního krvácení
• Přímý bilirubin = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) (pokud nemá Gilbertovu chorobu nebo kompenzovanou hemolýzu přímo přičitatelnou CLL)
• Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 X ULN
• Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 X ULN
• Odhadovaná clearance kreatininu >= 30 ml/min pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)
• POKUD NEDÁVÁTE ANTIKOAGULANCIA: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombin (PT) =< 1,5 x ULN; PŘI ANTIKOAGULANTNÍ TERAPII: PT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• POKUD NEDÁVÁTE ANTIKOAGULANCIA: Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 x ULN; PŘI ANTIKOAGULANTNÍ TERAPII: aPTT musí být v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP): negativní těhotenský test v séru

• Souhlas žen a mužů ve fertilním věku používat účinnou metodu antikoncepce nebo se zdržet heterosexuální aktivity po dobu studie alespoň 3 měsíce po poslední dávce protokolární terapie

  • Žena je považována za plodnou, tj. za plodnou, po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie. Mezi metody antikoncepce patří:

    • Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace nebo perorální, intravaginální nebo transdermální
    • Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace nebo perorální, injekční, implantovatelná
    • Nitroděložní tělísko
    • Intrauterinní systém uvolňující hormony
    • Bilaterální vasektomizovaný partner s okluzí vejcovodů (za předpokladu, že partner po vazektomii je jediným sexuálním partnerem ženy, která je potenciálním účastníkem studie v plodném věku, a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku)
    • Sexuální abstinence (definovaná jako zdržení se heterosexuálního styku během celého rizikového období spojeného se studovanou léčbou, počínaje dnem před první dávkou studovaného léku, po dobu trvání studie a >= 90 dnů po poslední dávce zanubrutinib nebo ibrutinib. Úplná sexuální abstinence by měla být používána jako antikoncepční metoda pouze v případě, že je v souladu s obvyklým a preferovaným životním stylem pacientky. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody), prohlášení o abstinenci po dobu expozice hodnocenému léčivému přípravku a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Bariérová antikoncepce (včetně mužských a ženských kondomů se spermicidem nebo bez něj) není považována za vysoce účinnou metodu antikoncepce, a pokud je použita, musí být tato metoda použita v kombinaci s jinou přijatelnou metodou uvedenou výše. Pokud pacientka používá hormonální antikoncepci, jako jsou antikoncepční pilulky nebo zařízení, musí být také použita bariérová metoda antikoncepce (např. kondomy). Postmenopauzální stav je definován jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Vysoká hladina folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí může být použita k potvrzení postmenopauzálního stavu u žen, které neužívají hormonální antikoncepci nebo hormonální substituční terapii. Při absenci 12 měsíců amenorey je však jedno měření folikuly stimulujícího hormonu nedostatečné

Kritéria vyloučení:

• Chronické užívání kortikosteroidů nad 20 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
• Velká operace (v celkové anestezii) do 30 dnů před léčbou
• Nekontrolovaná koagulopatie nebo porucha krvácení. Přímá perorální antikoagulancia jsou povolena

• Použití středně silného nebo silného induktoru cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) během 2 týdnů od prvního dne studijní terapie. Inhibitory CYP3A jsou povoleny.

  • U pacientů, kteří mají být zařazeni na úroveň dávky (DL) -1, bude použití silných inhibitorů CYP3A při terapii zakázáno a jejich užívání musí být ukončeno minimálně 2 týdny před prvním dnem studijní terapie.
• Vystavení očkování živou vakcínou během 30 dnů před cyklem 1 den 1 (C1D1) nebo předpokládaná potřeba takového očkování během léčby

• Předchozí maligní onemocnění v anamnéze kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění přítomného >= 2 roky před zahájením léčby v současné studii
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna (melanom in situ) bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčené in situ karcinomy (např. cervikální, jícnové atd.) bez známek onemocnění
  • Asymptomatická rakovina prostaty byla zvládnuta strategií „sledovat a čekat“.
• Nekontrolovaná imunitní hemolýza nebo trombocytopenie (pozitivní přímý antiglobulinový test v nepřítomnosti hemolýzy nebo v anamnéze imunitně zprostředkovaných cytopenií nejsou vyloučeny)
• Známý pozitivní výsledek testu na SARS-CoV-2, pokud nebyl následný test negativní nebo pokud zkoušející neusoudil, že infekce je plně vyřešena
• Známý pozitivní výsledek testu na hepatitidu C (sérologické testování protilátek proti viru hepatitidy C [HCV]) a pozitivní výsledek testu na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA). Účastníci s pozitivní sérologií jsou způsobilí v případě negativních výsledků testu HCV RNA

• Známý pozitivní výsledek testu na chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV) (definovaný pozitivitou povrchového antigenu viru hepatitidy B [HBsAg])

  • Účastníci s okultní nebo předchozí infekcí HBV (definovanou jako negativní HBsAg a pozitivní celková jádrová protilátka proti hepatitidě B) mohou být zahrnuti, pokud byla deoxyribonukleová kyselina (DNA) HBV nedetekovatelná, za předpokladu, že jsou ochotni podstoupit průběžné testování DNA.
  • Antivirová profylaxe může být podávána podle institucionálních směrnic.
  • Účastníci, kteří mají ochranné titry HBsAb po očkování nebo předchozí, ale vyléčené hepatitidě B, jsou způsobilí
• Známý séropozitivní nebo anamnéza aktivní virové infekce virem lidské imunodeficience (HIV)

• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně následujících:

  • Infarkt myokardu do 6 měsíců před screeningem
  • Nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před screeningem
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association
  • Anamnéza klinicky významných arytmií (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, Torsades de Pointes)
  • QTcF > 480 milisekund na základě Fridericiina vzorce
  • Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru
• Známá závažná chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN)
• Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater
• Velký chirurgický zákrok (vyžadující celkovou anestezii) do 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovaný chirurgický zákrok během období studie
• Pacienti s klinicky významným zdravotním stavem malabsorpce, zánětlivým onemocněním střev, chronickými stavy, které se projevují průjmem, refrakterní nevolností, zvracením nebo jakýmkoli jiným stavem, který bude významně interferovat s vstřebáváním léku
• Pouze ženy: Těhotné nebo kojící
• Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost postupů klinické studie
• Potenciální účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni dodržet všechny postupy studie (včetně problémů s dodržováním souvisejících s proveditelností/logistikou)