Epcoritamab og Rituximab til førstelinjes follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af CD20+ FL (grad 1-3A) med gennemgang af den diagnostiske patologiprøve på en af ​​de deltagende institutioner. Patienter med nuværende eller tidligere histologisk transformation er udelukket.
• Ingen tidligere systemisk behandling for FL. Forudgående behandling med strålebehandling eller kortforløbssteroider er tilladt.

• Opfylder mindst ét ​​kriterium for at påbegynde behandling baseret på de modificerede GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) kriterier:

  • Symptomatisk adenopati
  • Organfunktionsnedsættelse på grund af sygdomsinvolvering, herunder cytopenier på grund af marvpåvirkning (WBC <1,5x109/L; absolut neutrofiltal [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; eller blodplader <100x109/L)
  • Konstitutionelle symptomer (defineret som vedvarende feber >100,4 F, rystende kuldegysninger, drivende nattesved eller tab af >10 % af kropsvægten inden for en periode på 6 måneder)
  • Enhver nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm i maksimal diameter
  • >3 knudepunkter for involvering >3 cm
  • Lokale kompressionssymptomer eller overhængende risiko herfor
  • Splenomegali (kraniocaudal diameter > 16 cm på CT-billeddannelse)
  • Klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusion
  • Leukæmisk fase (>5x109/L cirkulerende maligne celler)
  • Hurtig generaliseret sygdomsprogression
  • Nyreinfiltration
  • Knoglelæsioner
• Patienter kan ikke have behov for akut cytoreduktiv kemoterapi (efter den behandlende investigator).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2. (Bilag A)
• Alder ≥18 år.

• Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion:

  1. Absolut neutrofiltal > 1,0x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ANC skal være >0,5x109/L
  2. Blodplader > 75 x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde blodplader skal være >50 x109/L
  3. Estimeret CrCl (Cockcroft Gault) ≥ 45 ml/min
  4. Total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være < 1,5 x ULN
  5. ASAT/ALT < 2,5 X ULN, medmindre der er dokumenteret leverpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ASAT/ALT skal være <5 x ULN
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Vilje til at give en præ-behandling tumorprøve ved kernenål eller excisional kirurgisk biopsi. En frisk biopsi tilskyndes kraftigt, men en arkivprøve er acceptabel, hvis følgende bestemmelser er opfyldt: 1) tilgængeligheden af ​​en tumorholdig formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsblok, 2) hvis tumoren indeholder FFPE-vævsblok ikke kan leveres i alt, skal der fra denne blok leveres sektioner, som er nyskåret og monteret på positivt ladede glasobjektglas. Fortrinsvis skal der leveres 25 objektglas; hvis det ikke er muligt, kræves der minimum 15 objektglas. Undtagelser fra dette kriterium kan gøres med sponsor-undersøgerens godkendelse.

• Vilje til at forblive afholdende eller til at bruge to effektive præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året fra screening til: (a) mindst 3 måneder efter forbehandling med rituximab eller 12 måneder efter den sidste dosis epcoritamab, alt efter hvad der er længst, hvis patienten er en mand eller (b) indtil mindst 18 måneder efter forbehandling med rituximab eller 12 måneder efter den sidste dosis epcoritamab, alt efter hvad der er længst, hvis patienten er en kvinde. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året omfatter:

  • Tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger.
  • Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddræbende middel.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har behov for systemisk immunsuppressiv behandling for en igangværende medicinsk tilstand, vil blive udelukket. For kortikosteroider vil patienter, der får en prednisondosis på >10 mg dagligt (eller tilsvarende), ikke være berettigede. En kort kur med steroider (op til 14 dage) til symptomlindring er tilladt, i hvilket tilfælde patienter bør holde sig fra steroider før behandlingsstart.
• Patienter med omfangsrig cervikal adenopati, der komprimerer de øvre luftveje eller kan resultere i betydelig luftvejskompression under en tumoropblussen.
• Patienter med stadium I follikulært lymfom
• Patienter, der er kandidater til strålebehandling med helbredende hensigt (efter den behandlende investigators mening)
• Patienter, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).
• Aktiv HBV (DNA PCR-positiv) eller hepatitis C (RNA PCR-positiv infektion). Forsøgspersoner med tegn på tidligere HBV, men som er PCR-negative, er tilladt i forsøget, men bør modtage profylaktisk antiviral behandling. Forsøgspersoner, der modtog behandling for HCV, der var beregnet til at udrydde virussen, kan deltage, hvis hepatitis C RNA-niveauer ikke kan påvises.
• Kendt historie med seropositivitet for human immundefektvirus (HIV). Bemærk: HIV-test er kun påkrævet ved screening, hvis det er nødvendigt ifølge lokale sundhedsmyndigheder eller institutionelle standarder.
• Kendte aktive bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle, parasitiske eller andre infektioner (undtagen svampeinfektioner i neglesenge) ved forsøgsindskrivning eller signifikante infektioner inden for 2 uger før den første dosis epcoritamab.
• Tidligere anamnese med en anden malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft eller in situ livmoderhalskræft eller brystkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 2 år.
• Patienter bør ikke have modtaget immunisering med svækket levende vaccine inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden.
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen eller begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
• Patienter med et eller flere af følgende på nuværende tidspunkt eller inden for de foregående 6 måneder vil blive udelukket: myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, hjertearytmi (CTCAE grad 3 eller højere) , klinisk signifikante EKG-abnormiteter eller cerebrovaskulær ulykke.
• Patienter med New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller kendt ejektionsfraktion på <45 %.
• Manglende evne til at overholde protokol påbudte hospitalsindlæggelser og restriktioner.
• Patienter, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
• Forudgående transplantation af faste organer eller allogene stamceller.
• Anamnese med kendt eller mistænkt hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners syndrom, Sjögren's syndrom, Sjögrenillar B syndrom , multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

  • Patienter med en fjernhistorie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom, som opfylder ovenstående kriterier, kan være berettiget til at tilmelde sig efter konsultation med sponsor-investigator.

• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på anti-CD20 mAb-behandling eller kendt allergi eller intolerance over for enhver komponent eller hjælpestof i epcoritamab.
• Vaccination med levende vacciner inden for 28 dage før den første dosis epcoritamab.
• Aktivt CNS lymfom
• Neuropati > grad 2. (CTCAE)
• Behandling med CAR-T-behandling inden for 100 dage før første dosis epcoritamab.
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 4 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis epcoritamab.
• Kemoterapi og andre ikke-undersøgelsesmæssige anti-neoplastiske midler (undtagen CD20 mAbs) inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før den første dosis epcoritamab.
• Screening af 12-aflednings-EKG, der viser en baseline QTcF >470 msek.