Epcoritamab und Rituximab für follikuläres Lymphom der ersten Wahl

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von CD20+ FL (Grad 1-3A) mit Überprüfung der diagnostischen pathologischen Probe in einer der teilnehmenden Institutionen. Patienten mit aktuellen oder früheren histologischen Veränderungen sind ausgeschlossen.
• Keine vorherige systemische Therapie für FL. Eine vorherige Behandlung mit Strahlentherapie oder kurzzeitigen Steroiden ist zulässig.

• Erfüllt mindestens ein Kriterium für den Beginn der Behandlung basierend auf den modifizierten GELF-Kriterien (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symptomatische Adenopathie
  • Beeinträchtigung der Organfunktion aufgrund von Krankheitsbeteiligung, einschließlich Zytopenien aufgrund von Knochenmarksbeteiligung (WBC < 1,5 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 1,0 x 109/l, Hgb < 10 g/dL; oder Thrombozyten < 100 x 109/l)
  • Konstitutionelle Symptome (definiert als anhaltendes Fieber >100,4 F, Schüttelfrost, durchnässender Nachtschweiß oder Verlust von >10 % des Körpergewichts innerhalb von 6 Monaten)
  • Jede nodale oder extranodale Tumormasse >7 cm im maximalen Durchmesser
  • >3 betroffene Knotenpunkte >3 cm
  • Lokale Kompressionssymptome oder drohendes Risiko davon
  • Splenomegalie (kraniokaudaler Durchmesser > 16 cm in der CT-Bildgebung)
  • Klinisch signifikanter Pleura- oder Peritonealerguss
  • Leukämische Phase (>5x109/L zirkulierende maligne Zellen)
  • Rasche generalisierte Krankheitsprogression
  • Niereninfiltration
  • Knochenläsionen
• Patienten können keine dringende zytoreduktive Chemotherapie benötigen (nach Meinung des behandelnden Prüfarztes).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2. (Anhang A)
• Alter ≥18 Jahre.

• Angemessene hämatologische und Organfunktion:

  1. Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom vor, in diesem Fall muss die ANC > 0,5 x 109/l sein
  2. Blutplättchen > 75 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom vor, in diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50 x 109/l sein
  3. Geschätzte CrCl (Cockcroft Gault) ≥ 45 ml/min
  4. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, außer Gilbert-Syndrom, in diesem Fall muss das direkte Bilirubin < 1,5 x ULN sein
  5. AST/ALT < 2,5 x ULN, es sei denn, es wurde eine Leberbeteiligung durch ein Lymphom dokumentiert, in diesem Fall muss AST/ALT < 5 x ULN sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung einer Tumorprobe vor der Behandlung durch Kernnadel oder chirurgische Exzisionsbiopsie. Eine frische Biopsie wird dringend empfohlen, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn die folgenden Voraussetzungen erfüllt sind: 1) Verfügbarkeit eines tumorhaltigen, formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) Gewebeblocks, 2) wenn der Tumor einen FFPE-Gewebeblock enthält nicht vollständig bereitgestellt werden können, sollten Schnitte aus diesem Block bereitgestellt werden, die frisch geschnitten und auf positiv geladene Objektträger aufgezogen sind. Vorzugsweise sollten 25 Objektträger bereitgestellt werden; falls nicht möglich, sind mindestens 15 Folien erforderlich. Ausnahmen von diesem Kriterium können mit Zustimmung des Sponsor-Ermittlers gemacht werden.

• Bereitschaft, abstinent zu bleiben oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr vom Screening führen bis: (a) mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Rituximab oder 12 Monate nach der letzten Dosis von Epcoritamab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient männlich ist, oder (b) bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Rituximab oder 12 Monate nach der letzten Epcoritamab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient weiblich ist. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind:

  • Tubenligatur, männliche Sterilisation, Hormonimplantate, etablierte ordnungsgemäße Anwendung von hormonellen Verhütungsmitteln, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren.
  • Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die wegen einer anhaltenden Erkrankung eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, werden ausgeschlossen. Für Kortikosteroide sind Patienten, die eine Prednison-Dosis von > 10 mg täglich (oder Äquivalent) erhalten, nicht geeignet. Eine kurze Behandlung mit Steroiden (bis zu 14 Tage) zur Symptomlinderung ist erlaubt, in diesem Fall sollten die Patienten vor Beginn der Behandlung keine Steroide mehr einnehmen.
• Patienten mit massiver zervikaler Adenopathie, die die oberen Atemwege komprimiert oder während eines Tumor-Flare-Ereignisses zu einer signifikanten Atemwegskompression führen könnte.
• Patienten mit follikulärem Lymphom im Stadium I
• Patienten, die Kandidaten für eine Strahlentherapie mit kurativer Absicht sind (nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes)
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich).
• Aktives HBV (DNA-PCR-positiv) oder Hepatitis C (RNA-PCR-positive Infektion). Probanden mit Nachweis von früherem HBV, die aber PCR-negativ sind, werden in die Studie aufgenommen, sollten aber eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten. Patienten, die eine Behandlung gegen HCV erhalten haben, die darauf abzielte, das Virus auszurotten, können teilnehmen, wenn Hepatitis-C-RNA-Spiegel nicht nachweisbar sind.
• Bekannte Vorgeschichte von Seropositivität für das humane Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: HIV-Tests sind beim Screening nur dann erforderlich, wenn dies gemäß den örtlichen Gesundheitsbehörden oder institutionellen Standards erforderlich ist.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektion (ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten) bei Studieneinschluss oder signifikante Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Epcoritamab-Dosis.
• Vorgeschichte einer anderen Malignität (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Zervix- oder Brustkrebs), es sei denn, die Krankheit war mindestens 2 Jahre lang frei.
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuiertem Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken könnten.
• Patienten mit einem der folgenden Symptome, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind, werden ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de Pointes, instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, Herzrhythmusstörungen (CTCAE-Grad 3 oder höher) , klinisch signifikante EKG-Anomalien oder zerebrovaskuläre Ereignisse.
• Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder einer bekannten Ejektionsfraktion von <45 %.
• Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Krankenhausaufenthalte und Einschränkungen einzuhalten.
• Patientinnen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden.
• Vorherige Transplantation fester Organe oder allogener Stammzellen.
• Vorgeschichte einer bekannten oder vermuteten hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom B. Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

  • Patienten mit einer fernen Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung, die die oben genannten Kriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfarzt für eine Teilnahme in Frage kommen.

• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf eine Anti-CD20-mAb-Therapie oder bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber einem Bestandteil oder Hilfsstoff von Epcoritamab.
• Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Epcoritamab-Dosis.
• Aktives ZNS-Lymphom
• Neuropathie > Grad 2. (CTCAE)
• Behandlung mit CAR-T-Therapie innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Epcoritamab-Dosis.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Epcoritamab-Dosis.
• Chemotherapie und andere nicht in der Prüfung befindliche antineoplastische Wirkstoffe (außer CD20 mAbs) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vor der ersten Epcoritamab-Dosis.
• 12-Kanal-EKG-Screening mit einem Ausgangs-QTcF >470 ms.