Epcoritamab en Rituximab voor eerstelijns folliculair lymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van CD20+ FL (graad 1-3A) met beoordeling van het diagnostische pathologiespecimen bij een van de deelnemende instellingen. Patiënten met huidige of eerdere histologische transformatie zijn uitgesloten.
• Geen eerdere systemische therapie voor FL. Voorafgaande behandeling met radiotherapie of kortdurende steroïden is toegestaan.

• Voldoet aan ten minste één criterium om met de behandeling te beginnen op basis van de gewijzigde GELF-criteria (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symptomatische adenopathie
  • Verslechtering van de orgaanfunctie als gevolg van ziektebetrokkenheid, waaronder cytopenieën als gevolg van beenmergbetrokkenheid (WBC <1,5x109/l; absoluut aantal neutrofielen [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; of bloedplaatjes <100x109/l)
  • Constitutionele symptomen (gedefinieerd als aanhoudende koorts >100,4 F, koude rillingen, doorweekt nachtelijk zweten of verlies van >10% van het lichaamsgewicht binnen een periode van 6 maanden)
  • Elke nodale of extranodale tumormassa >7 cm in maximale diameter
  • >3 nodale plaatsen van betrokkenheid >3 cm
  • Lokale compressiesymptomen of dreigend risico daarop
  • Splenomegalie (craniocaudale diameter > 16 cm op CT-beeldvorming)
  • Klinisch significante pleurale of peritoneale effusie
  • Leukemische fase (>5x109/L circulerende kwaadaardige cellen)
  • Snelle gegeneraliseerde ziekteprogressie
  • Nierinfiltratie
  • Botlaesies
• Patiënten mogen geen dringende cytoreductieve chemotherapie nodig hebben (volgens de behandelend onderzoeker).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2. (Bijlage A)
• Leeftijd ≥18 jaar.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie:

  1. Absoluut aantal neutrofielen > 1,0 x 109/l, tenzij door beenmergbetrokkenheid door lymfoom, in welk geval de ANC > 0,5 x 109/l moet zijn
  2. Bloedplaatjes > 75 x 109/l, tenzij door betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval het aantal bloedplaatjes > 50 x 109/l moet zijn
  3. Geschatte CrCl (Cockcroft Gault) ≥ 45ml/min
  4. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij syndroom van Gilbert, in welk geval direct bilirubine < 1,5 x ULN moet zijn
  5. ASAT/ALAT < 2,5 x ULN, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van de lever door lymfoom, in welk geval ASAT/ALAT <5 x ULN moet zijn
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Bereidheid om voorafgaand aan de behandeling een tumormonster te verstrekken door middel van een kernnaald of een chirurgische excisiebiopsie. Een nieuwe biopsie wordt sterk aangemoedigd, maar een archiefmonster is acceptabel als aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: 1) beschikbaarheid van een tumorbevattend formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok, 2) als de tumor met FFPE-weefselblok niet in totaal kunnen worden geleverd, moeten secties uit dit blok worden geleverd die vers zijn gesneden en op positief geladen objectglaasjes zijn gemonteerd. Bij voorkeur dienen 25 objectglaasjes te worden voorzien; indien niet mogelijk, zijn minimaal 15 dia's vereist. Uitzonderingen op dit criterium kunnen worden gemaakt met toestemming van de Sponsor-Onderzoeker.

• Bereidheid om abstinent te blijven of om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar vanaf screening tot: (a) ten minste 3 maanden na voorbehandeling met rituximab of 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab, welke langer is, als de patiënt een man is of (b) tot ten minste 18 maanden na voorbehandeling met rituximab of 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab, welke langer is, als de patiënt een vrouw is. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn:

  • Afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale implantaten, het juiste gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
  • Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een cervixkapje) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben vanwege een aanhoudende medische aandoening, worden uitgesloten. Voor corticosteroïden komen patiënten die een prednisondosis van >10 mg per dag (of equivalent) krijgen niet in aanmerking. Een korte kuur met steroïden (tot 14 dagen) voor symptoomverlichting is toegestaan, in welk geval patiënten geen steroïden moeten gebruiken voordat de behandeling start.
• Patiënten met een omvangrijke cervicale adenopathie die de bovenste luchtwegen samendrukt of kan leiden tot significante luchtwegcompressie tijdens een tumorflare.
• Patiënten met stadium I folliculair lymfoom
• Patiënten die in aanmerking komen voor bestraling met curatieve intentie (volgens behandelend onderzoeker)
• Patiënten die binnen 4 weken na de start van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of een aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als waarbij algehele anesthesie vereist is).
• Actieve HBV (DNA PCR-positieve) of hepatitis C (RNA PCR-positieve infectie). Proefpersonen met bewijs van eerder HBV maar die PCR-negatief zijn, mogen deelnemen aan het onderzoek, maar dienen profylactische antivirale therapie te krijgen. Proefpersonen die een behandeling voor HCV hebben ondergaan die bedoeld was om het virus uit te roeien, kunnen deelnemen als de hepatitis C-RNA-niveaus niet detecteerbaar zijn.
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: HIV-testen zijn alleen vereist bij screening als dit wordt vereist door de lokale gezondheidsautoriteiten of institutionele normen.
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (exclusief schimmelinfecties van nagelbedden) bij deelname aan het onderzoek of significante infecties binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker of in situ baarmoederhals- of borstkanker), tenzij ziektevrij gedurende ten minste 2 jaar.
• Patiënten mogen binnen een week na aanvang van de studie of tijdens de studieperiode geen immunisatie met verzwakt levend vaccin hebben gekregen.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden of de naleving van de onderzoeksvereisten kunnen beperken.
• Patiënten met een van de volgende aandoeningen die momenteel of in de afgelopen 6 maanden aanwezig zijn, worden uitgesloten: myocardinfarct, congenitaal lang-QT-syndroom, torsade de pointes, onstabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, hartritmestoornis (CTCAE-graad 3 of hoger) , klinisch significante ECG-afwijkingen of cerebrovasculair accident.
• Patiënten met New York Heart Association klasse III of IV hartfalen of een bekende ejectiefractie van <45%.
• Onvermogen om te voldoen aan het protocol verplichte ziekenhuisopnames en beperkingen.
• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of zwanger willen worden tijdens het onderzoek.
• Eerdere transplantatie van vaste organen of allogene stamcellen.
• Geschiedenis van bekende of vermoede hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).

• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré , multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

  • Patiënten met een verre voorgeschiedenis van, of goed onder controle zijnde, auto-immuunziekte die aan bovenstaande criteria voldoen, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de sponsor-onderzoeker.

• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op anti-CD20 mAb-therapie of bekende allergie of intolerantie voor een bestanddeel of hulpstof van epcoritamab.
• Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Actief CZS-lymfoom
• Neuropathie > graad 2. (CTCAE)
• Behandeling met CAR-T-therapie binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Chemotherapie en andere antineoplastische middelen die niet in onderzoek zijn (behalve CD20-mAb's) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke korter is) voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Screening van 12-afleidingen ECG met een baseline QTcF >470 msec.