Epcoritamab e Rituximab per il linfoma follicolare di prima linea

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di FL CD20+ (grado 1-3A) con revisione del campione di patologia diagnostica presso una delle istituzioni partecipanti. Sono esclusi i pazienti con trasformazione istologica in atto o precedente.
• Nessuna precedente terapia sistemica per FL. È consentito un precedente trattamento con radioterapia o steroidi a breve termine.

• Soddisfa almeno un criterio per iniziare il trattamento basato sui criteri GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) modificati:

  • Adenopatia sintomatica
  • Compromissione della funzione d'organo dovuta al coinvolgimento della malattia, comprese le citopenie dovute al coinvolgimento del midollo (globuli bianchi <1,5x109/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; o piastrine <100x109/L)
  • Sintomi costituzionali (definiti come febbri persistenti >100,4 F, brividi tremanti, sudorazione notturna abbondante o perdita di > 10% del peso corporeo entro un periodo di 6 mesi)
  • Qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale >7 cm di diametro massimo
  • >3 sedi linfonodali di coinvolgimento >3 cm
  • Sintomi locali di compressione o rischio imminente
  • Splenomegalia (diametro craniocaudale > 16 cm all'imaging TC)
  • Versamento pleurico o peritoneale clinicamente significativo
  • Fase leucemica (>5x109/L cellule maligne circolanti)
  • Rapida progressione generalizzata della malattia
  • Infiltrazione renale
  • Lesioni ossee
• I pazienti non possono aver bisogno di chemioterapia citoriduttiva urgente (secondo l'opinione dello sperimentatore curante).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2. (Appendice A)
• Età ≥18 anni.

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo:

  1. Conta assoluta dei neutrofili > 1,0 x 109/L a meno che non sia dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso l'ANC deve essere > 0,5 x 109/L
  2. Piastrine > 75 x109/L, a meno che non sia dovuto a coinvolgimento midollare da linfoma, nel qual caso le piastrine devono essere >50 x109/L
  3. CrCl stimato (Cockcroft Gault) ≥ 45 ml/min
  4. Bilirubina totale < 1,5 x ULN, tranne nella sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere < 1,5 x ULN
  5. AST/ALT < 2,5 X ULN, a meno che non sia documentato coinvolgimento epatico da linfoma, nel qual caso AST/ALT deve essere <5 x ULN
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a fornire un campione di tumore pre-trattamento mediante ago centrale o biopsia chirurgica escissionale. Una nuova biopsia è fortemente incoraggiata, ma un campione d'archivio è accettabile se sono soddisfatte le seguenti disposizioni: 1) disponibilità di un blocco di tessuto contenente tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE), 2) se il tumore contiene un blocco di tessuto FFPE non può essere fornito in totale, le sezioni di questo blocco devono essere fornite appena tagliate e montate su vetrini caricati positivamente. Preferibilmente, dovrebbero essere forniti 25 vetrini; se non è possibile, è richiesto un minimo di 15 vetrini. Eccezioni a questo criterio possono essere fatte con l'approvazione dello Sponsor-Investigatore.

• Disponibilità a rimanere astinenti o a utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno dallo screening fino a: (a) almeno 3 mesi dopo il pretrattamento con rituximab o 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab, qualunque sia il più lungo, se il paziente è un maschio o (b) fino ad almeno 18 mesi dopo il pre-trattamento con rituximab o 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab, qualunque sia il più lungo, se il paziente è una femmina. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono:

  • Legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, stabilito l'uso corretto di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
  • In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti che richiedono una terapia immunosoppressiva sistemica per una condizione medica in corso. Per i corticosteroidi, i pazienti che ricevono una dose di prednisone > 10 mg al giorno (o equivalente) non saranno idonei. È consentito un breve ciclo di steroidi (fino a 14 giorni) per alleviare i sintomi, nel qual caso i pazienti devono sospendere gli steroidi prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con voluminosa adenopatia cervicale che sta comprimendo le vie aeree superiori o che potrebbe causare una significativa compressione delle vie aeree durante un evento di riacutizzazione del tumore.
• Pazienti con linfoma follicolare in stadio I
• Pazienti candidati alla radioterapia con intento curativo (secondo l'opinione dello sperimentatore curante)
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di alcun intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale).
• HBV attivo (DNA PCR-positivo) o epatite C (RNA PCR-positivo). I soggetti con evidenza di precedente HBV ma che sono negativi alla PCR sono ammessi nello studio ma devono ricevere una terapia antivirale profilattica. I soggetti che hanno ricevuto un trattamento per l'HCV inteso a eradicare il virus possono partecipare se i livelli di RNA dell'epatite C non sono rilevabili.
• Storia nota di sieropositività per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: il test HIV è richiesto allo screening solo se richiesto dalle autorità sanitarie locali o dagli standard istituzionali.
• Infezione attiva nota batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) all'arruolamento nello studio o infezioni significative nelle 2 settimane precedenti la prima dose di epcoritamab.
• Storia precedente di un altro tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma o del collo dell'utero o del seno in situ) a meno che non sia libero da malattia da almeno 2 anni.
• I pazienti non devono aver ricevuto l'immunizzazione con vaccino vivo attenuato entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che potrebbero influire sulla loro partecipazione allo studio o limitare l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Saranno esclusi i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sintomi attualmente in corso o nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta, angina instabile, bypass coronarico/periferico, aritmia cardiaca (CTCAE grado 3 o superiore) , anomalie ECG clinicamente significative o accidente cerebrovascolare.
• Pazienti con insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association o frazione di eiezione nota <45%.
• Incapacità di rispettare i ricoveri e le restrizioni obbligatorie del protocollo.
• Pazienti in gravidanza, allattamento o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.
• Precedente trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
• Storia di linfoistiocitosi emofagocitica nota o sospetta (HLH).

• Storia di malattia autoimmune, incluse ma non limitate a miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

  • I pazienti con una storia remota di, o ben controllata, malattia autoimmune che soddisfano i criteri di cui sopra possono essere idonei all'arruolamento previa consultazione con lo Sponsor-Investigatore.

• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche alla terapia con mAb anti-CD20 o allergia o intolleranza nota a qualsiasi componente o eccipiente di epcoritamab.
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima della prima dose di epcoritamab.
• Linfoma attivo del SNC
• Neuropatia > grado 2. (CTCAE)
• Trattamento con terapia CAR-T entro 100 giorni prima della prima dose di epcoritamab.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose di epcoritamab.
• Chemioterapia e altri agenti antineoplastici non sperimentali (eccetto CD20 mAb) entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia più breve) prima della prima dose di epcoritamab.
• Screening ECG a 12 derivazioni che mostra un QTcF basale >470 msec.