Epcoritamab y Rituximab para el linfoma folicular de primera línea

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de CD20+ FL (grado 1-3A) con revisión de la muestra de patología diagnóstica en una de las instituciones participantes. Se excluyen los pacientes con transformación histológica actual o previa.
• Sin tratamiento sistémico previo para FL. Se permite el tratamiento previo con radioterapia o esteroides de corta duración.

• Cumple al menos un criterio para iniciar el tratamiento basado en los criterios modificados del GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Adenopatía sintomática
  • Deterioro de la función de los órganos debido a la afectación de la enfermedad, incluidas las citopenias debidas a la afectación de la médula (WBC <1,5x109/L; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0x109/L, Hgb <10 g/dL o plaquetas <100x109/L)
  • Síntomas constitucionales (definidos como fiebres persistentes >100,4 F, escalofríos, sudores nocturnos intensos o pérdida de >10 % del peso corporal en un período de 6 meses)
  • Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar >7 cm de diámetro máximo
  • >3 sitios ganglionares de afectación >3 cm
  • Síntomas compresivos locales o riesgo inminente de los mismos
  • Esplenomegalia (diámetro craneocaudal > 16 cm en la tomografía computarizada)
  • Derrame pleural o peritoneal clínicamente significativo
  • Fase leucémica (>5x109/L de células malignas circulantes)
  • Rápida progresión de la enfermedad generalizada
  • infiltración renal
  • lesiones óseas
• Los pacientes no pueden necesitar quimioterapia citorreductora urgente (en opinión del investigador tratante).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2. (Apéndice A)
• Edad ≥18 años.

• Función hematológica y orgánica adecuada:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,0x109/L a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso el RAN debe ser >0,5x109/L
  2. Plaquetas > 75 x 109/L, a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso las plaquetas deben ser > 50 x 109/L
  3. CrCl estimado (Cockcroft Gault) ≥ 45ml/min
  4. Bilirrubina total < 1,5 X ULN, excepto síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser < 1,5 x ULN
  5. AST/ALT < 2,5 X ULN, a menos que se haya documentado compromiso hepático por linfoma, en cuyo caso AST/ALT debe ser < 5 x ULN
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de proporcionar una muestra de tumor previa al tratamiento mediante aguja gruesa o biopsia quirúrgica por escisión. Se recomienda encarecidamente una biopsia fresca, pero una muestra de archivo es aceptable si se cumplen las siguientes disposiciones: 1) disponibilidad de un bloque de tejido fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) que contiene tumor, 2) si el tumor contiene un bloque de tejido FFPE no se puede proporcionar en su totalidad, se deben proporcionar secciones de este bloque recién cortadas y montadas en portaobjetos de vidrio con carga positiva. Preferiblemente, se deben proporcionar 25 diapositivas; si no es posible, se requiere un mínimo de 15 diapositivas. Se pueden hacer excepciones a este criterio con la aprobación del Patrocinador-Investigador.

• Voluntad de permanecer abstinente o de usar dos métodos anticonceptivos efectivos que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año desde la selección hasta: (a) al menos 3 meses después del pretratamiento con rituximab o 12 meses después de la última dosis de epcoritamab, lo que sea más largo, si el paciente es un hombre o (b) hasta al menos 18 meses después del pretratamiento con rituximab o 12 meses después de la última dosis de epcoritamab, lo que sea más largo, si el paciente es una mujer. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen:

  • Ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.

Criterio de exclusión:

• Se excluirán los pacientes que requieran terapia inmunosupresora sistémica por una afección médica en curso. Para los corticosteroides, los pacientes que reciben una dosis de prednisona de >10 mg diarios (o equivalente) no serán elegibles. Se permite un curso corto de esteroides (hasta 14 días) para paliar los síntomas, en cuyo caso los pacientes deben estar sin esteroides antes de comenzar el tratamiento.
• Pacientes con adenopatías cervicales voluminosas que comprimen las vías respiratorias superiores o que podrían resultar en una compresión significativa de las vías respiratorias durante un brote tumoral.
• Pacientes con linfoma folicular en estadio I
• Pacientes candidatos a radioterapia con intención curativa (a juicio del investigador tratante)
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como la que requiere anestesia general).
• VHB activo (ADN PCR positivo) o hepatitis C (infección ARN PCR positivo). Los sujetos con evidencia de VHB anterior pero que son PCR negativos pueden participar en el ensayo, pero deben recibir terapia antiviral profiláctica. Los sujetos que recibieron tratamiento para el VHC con la intención de erradicar el virus pueden participar si los niveles de ARN de la hepatitis C son indetectables.
• Antecedentes conocidos de seropositividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: La prueba del VIH se requiere en la selección solo si así lo exigen las autoridades sanitarias locales o las normas institucionales.
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas, parasitarias u otras infecciones activas conocidas (excluidas las infecciones fúngicas del lecho ungueal) en el momento de la inscripción en el ensayo o infecciones significativas en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de epcoritamab.
• Historia previa de otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma o cáncer cervical o de mama in situ) a menos que haya estado libre de enfermedad durante al menos 2 años.
• Los pacientes no deberían haber recibido inmunización con vacuna viva atenuada dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Pacientes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Se excluirán los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas actualmente o en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome de QT largo congénito, torsade de pointes, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, arritmia cardíaca (CTCAE grado 3 o superior) , anomalías ECG clínicamente significativas o accidente cerebrovascular.
• Pacientes con insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección conocida <45%.
• Incapacidad para cumplir con las hospitalizaciones y restricciones obligatorias del protocolo.
• Pacientes que estén embarazadas, amamantando o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
• Trasplante previo de órgano sólido o de células madre alogénicas.
• Antecedentes de linfohistiocitosis hemofagocítica conocida o sospechada (HLH).

• Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

  • Los pacientes con antecedentes remotos o bien controlados de enfermedades autoinmunes que cumplan con los criterios anteriores pueden ser elegibles para inscribirse después de consultar con el patrocinador-investigador.

• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con mAb anti-CD20 o alergia conocida o intolerancia a cualquier componente o excipiente de epcoritamab.
• Vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días previos a la primera dosis de epcoritamab.
• Linfoma activo del SNC
• Neuropatía > grado 2. (CTCAE)
• Tratamiento con terapia CAR-T dentro de los 100 días anteriores a la primera dosis de epcoritamab.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de epcoritamab.
• Quimioterapia y otros agentes antineoplásicos que no están en investigación (excepto CD20 mAb) dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de epcoritamab.
• ECG de detección de 12 derivaciones que muestra un QTcF inicial >470 mseg.