Epcoritamab e Rituximab para Linfoma Folicular de Primeira Linha

Critério de inclusão:

• Diagnóstico confirmado histologicamente de CD20+ FL (grau 1-3A) com revisão do espécime da patologia diagnóstica em uma das instituições participantes. Pacientes com transformação histológica atual ou anterior são excluídos.
• Nenhuma terapia sistêmica prévia para FL. O tratamento prévio com radioterapia ou esteroides de curta duração é permitido.

• Atende a pelo menos um critério para iniciar o tratamento com base nos critérios modificados do GELF (Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires):

  • Adenopatia sintomática
  • Comprometimento da função do órgão devido ao envolvimento da doença, incluindo citopenias devido ao envolvimento da medula (WBC <1,5x109/L; contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; ou plaquetas <100x109/L)
  • Sintomas constitucionais (definidos como febres persistentes >100,4 F, calafrios, suores noturnos encharcados ou perda de >10% do peso corporal em um período de 6 meses)
  • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal >7 cm de diâmetro máximo
  • >3 locais nodais de envolvimento >3 cm
  • Sintomas compressivos locais ou risco iminente dos mesmos
  • Esplenomegalia (diâmetro craniocaudal > 16 cm na TC)
  • Derrame pleural ou peritoneal clinicamente significativo
  • Fase leucêmica (>5x109/L células malignas circulantes)
  • Progressão rápida da doença generalizada
  • Infiltração renal
  • Lesões ósseas
• Os pacientes não podem precisar de quimioterapia citorredutora urgente (na opinião do investigador responsável pelo tratamento).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. (Apêndice A)
• Idade ≥18 anos.

• Função hematológica e orgânica adequada:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos > 1,0x109/L, a menos que devido a envolvimento da medula por linfoma, caso em que a CAN deve ser >0,5x109/L
  2. Plaquetas > 75 x109/L, exceto por envolvimento da medula por linfoma, caso em que as plaquetas devem ser >50 x109/L
  3. CrCl estimado (Cockcroft Gault) ≥ 45ml/min
  4. Bilirrubina total < 1,5 x LSN, exceto na síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser < 1,5 x LSN
  5. AST/ALT < 2,5 X LSN, a menos que haja envolvimento hepático documentado por linfoma, caso em que AST/ALT deve ser <5 x LSN
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disposição para fornecer uma amostra de tumor pré-tratamento por agulha grossa ou biópsia cirúrgica excisional. Uma nova biópsia é fortemente encorajada, mas uma amostra de arquivo é aceitável se as seguintes condições forem atendidas: 1) disponibilidade de um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) contendo tumor, 2) se o tumor contiver um bloco de tecido FFPE não podem ser fornecidas no total, devem ser fornecidas seções deste bloco recém-cortadas e montadas em lâminas de vidro carregadas positivamente. Preferencialmente, devem ser fornecidos 25 slides; se não for possível, é necessário um mínimo de 15 slides. Exceções a este critério podem ser feitas com a aprovação do Patrocinador-Investigador.

• Vontade de permanecer abstinente ou de usar dois métodos contraceptivos eficazes que resultem em uma taxa de falha <1% ao ano desde a triagem até: (a) pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com rituximabe ou 12 meses após a última dose de epcoritamabe, o que for mais longo, se o paciente for do sexo masculino ou (b) até pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com rituximabe ou 12 meses após a última dose de epcoritamab, o que for mais longo, se o paciente for do sexo feminino. Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano incluem:

  • Laqueadura tubária, esterilização masculina, implantes hormonais, uso adequado estabelecido de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.

Critério de exclusão:

• Os pacientes que necessitam de terapia imunossupressora sistêmica para uma condição médica em curso serão excluídos. Para corticosteróides, os pacientes que recebem uma dose de prednisona >10 mg por dia (ou equivalente) não serão elegíveis. Um curso curto de esteróides (até 14 dias) para alívio dos sintomas é permitido, caso em que os pacientes devem parar de esteróides antes do início do tratamento.
• Pacientes com adenopatia cervical volumosa que está comprimindo as vias aéreas superiores ou pode resultar em compressão significativa das vias aéreas durante um evento de exacerbação do tumor.
• Pacientes com linfoma folicular estágio I
• Pacientes candidatos à radioterapia com intenção curativa (na opinião do investigador responsável pelo tratamento)
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como requerendo anestesia geral).
• HBV ativo (DNA PCR-positivo) ou hepatite C (RNA PCR-positivo). Indivíduos com evidência de HBV anterior, mas que são negativos para PCR, são permitidos no estudo, mas devem receber terapia antiviral profilática. Indivíduos que receberam tratamento para HCV com o objetivo de erradicar o vírus podem participar se os níveis de RNA da hepatite C forem indetectáveis.
• História conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Observação: o teste de HIV é necessário na triagem apenas se exigido pelas autoridades de saúde locais ou padrões institucionais.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais) na inscrição no estudo ou infecções significativas dentro de 2 semanas antes da primeira dose de epcoritamab.
• História prévia de outra malignidade (exceto câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ou de mama in situ), a menos que livre de doença por pelo menos 2 anos.
• Os pacientes não devem ter recebido imunização com vacina viva atenuada dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo.
• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo ou limitar a adesão aos requisitos do estudo.
• Serão excluídos os pacientes com qualquer um dos seguintes sintomas atualmente ou nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, síndrome do QT longo congênito, torsade de pointes, angina instável, enxerto de bypass de artéria coronária/periférica, arritmia cardíaca (CTCAE grau 3 ou superior) , anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas ou acidente vascular cerebral.
• Pacientes com insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association ou fração de ejeção conhecida <45%.
• Incapacidade de cumprir as internações e restrições impostas pelo protocolo.
• Pacientes grávidas, amamentando ou com intenção de engravidar durante o estudo.
• Transplante prévio de órgãos sólidos ou células-tronco alogênicas.
• História de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) conhecida ou suspeita.

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

  • Pacientes com história remota ou bem controlada de doença autoimune que atendem aos critérios acima podem ser elegíveis para inscrição após consulta com o Patrocinador-Investigador.

• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com mAb anti-CD20 ou alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente ou excipiente de epcoritamab.
• Vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias antes da primeira dose de epcoritamab.
• linfoma ativo do SNC
• Neuropatia > grau 2. (CTCAE)
• Tratamento com terapia CAR-T dentro de 100 dias antes da primeira dose de epcoritamab.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira dose de epcoritamab.
• Quimioterapia e outros agentes antineoplásicos não investigados (exceto CD20 mAbs) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais curto) antes da primeira dose de epcoritamab.
• Triagem de ECG de 12 derivações mostrando QTcF basal >470 ms.