Epcoritamab et Rituximab pour le lymphome folliculaire de première ligne

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de CD20 + FL (grade 1-3A) avec examen de l'échantillon de pathologie diagnostique dans l'une des institutions participantes. Les patients présentant une transformation histologique actuelle ou antérieure sont exclus.
• Aucun traitement systémique antérieur pour le LF. Un traitement préalable par radiothérapie ou stéroïdes de courte durée est autorisé.

• Répond à au moins un critère pour commencer un traitement basé sur les critères modifiés du GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) :

  • Adénopathie symptomatique
  • Altération de la fonction des organes due à l'atteinte de la maladie, y compris les cytopénies dues à l'atteinte de la moelle (WBC <1,5 x 109/L ; nombre absolu de neutrophiles [ANC] <1,0 x109/L, Hb <10 g/dL ; ou plaquettes <100 x 109/L)
  • Symptômes constitutionnels (définis comme des fièvres persistantes > 100,4 F, frissons, sueurs nocturnes abondantes ou perte de > 10 % du poids corporel sur une période de 6 mois)
  • Toute masse tumorale nodale ou extranodale > 7 cm de diamètre maximum
  • > 3 sites ganglionnaires d'implication > 3 cm
  • Symptômes compressifs locaux ou risque imminent de ceux-ci
  • Splénomégalie (diamètre craniocaudal > 16 cm en imagerie CT)
  • Épanchement pleural ou péritonéal cliniquement significatif
  • Phase leucémique (>5x109/L cellules malignes circulantes)
  • Progression rapide et généralisée de la maladie
  • Infiltration rénale
  • Lésions osseuses
• Les patients ne peuvent pas avoir besoin d'une chimiothérapie cytoréductrice urgente (de l'avis de l'investigateur traitant).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. (Annexe A)
• Âge ≥18 ans.

• Fonction hématologique et organique adéquate :

  1. Nombre absolu de neutrophiles > 1,0 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas l'ANC doit être > 0,5 x 109/L
  2. Plaquettes > 75 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas les plaquettes doivent être > 50 x 109/L
  3. ClCr estimée (Cockcroft Gault) ≥ 45 ml/min
  4. Bilirubine totale < 1,5 x LSN, sauf syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être < 1,5 x LSN
  5. AST/ALT < 2,5 X LSN, sauf atteinte hépatique documentée par un lymphome, auquel cas AST/ALT doit être < 5 x LSN
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Volonté de fournir un échantillon de tumeur avant traitement par aiguille centrale ou biopsie chirurgicale excisionnelle. Une biopsie fraîche est fortement encouragée, mais un échantillon d'archives est acceptable si les conditions suivantes sont remplies : 1) disponibilité d'un bloc de tissu contenant de la tumeur, fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), 2) si la tumeur contenant un bloc de tissu FFPE ne peut pas être fourni au total, des sections de ce bloc doivent être fournies qui sont fraîchement coupées et montées sur des lames de verre chargées positivement. De préférence, 25 diapositives doivent être fournies ; si ce n'est pas possible, un minimum de 15 diapositives est requis. Des exceptions à ce critère peuvent être faites avec l'approbation du commanditaire-investigateur.

• Volonté de rester abstinent ou d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces entraînant un taux d'échec inférieur à 1 % par an depuis le dépistage jusqu'à : (a) au moins 3 mois après le prétraitement par le rituximab ou 12 mois après la dernière dose d'epcoritamab, selon la durée la plus longue, si le patient est un homme ou (b) jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par le rituximab ou 12 mois après la dernière dose d'epcoritamab, selon la durée la plus longue, si le patient est une femme. Voici des exemples de méthodes contraceptives dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an :

  • Ligature des trompes, stérilisation masculine, implants hormonaux, utilisation correcte établie de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, dispositifs intra-utérins libérant des hormones et dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec de <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.

Critère d'exclusion:

• Les patients qui nécessitent un traitement immunosuppresseur systémique pour une condition médicale en cours seront exclus. Pour les corticoïdes, les patients recevant une dose de prednisone > 10 mg par jour (ou équivalent) ne seront pas éligibles. Une courte cure de stéroïdes (jusqu'à 14 jours) pour la palliation des symptômes est autorisée, auquel cas les patients doivent cesser de prendre des stéroïdes avant le début du traitement.
• Patients présentant une adénopathie cervicale volumineuse qui comprime les voies respiratoires supérieures ou pourrait entraîner une compression importante des voies respiratoires lors d'une poussée tumorale.
• Patients atteints de lymphome folliculaire de stade I
• Patients candidats à une radiothérapie à visée curative (de l'avis de l'investigateur traitant)
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
• VHB actif (ADN PCR positif) ou hépatite C (infection ARN PCR positive). Les sujets ayant des antécédents de VHB mais qui sont négatifs à la PCR sont autorisés à participer à l'essai mais doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique. Les sujets qui ont reçu un traitement contre le VHC destiné à éradiquer le virus peuvent participer si les niveaux d'ARN de l'hépatite C sont indétectables.
• Antécédents connus de séropositivité pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Le test de dépistage du VIH n'est requis lors du dépistage que s'il est requis par les autorités sanitaires locales ou les normes institutionnelles.
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles) lors de l'inscription à l'essai ou infections importantes dans les 2 semaines précédant la première dose d'epcoritamab.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne (à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome ou du cancer in situ du col de l'utérus ou du sein) à moins que la maladie n'ait pas été indemne depuis au moins 2 ans.
• Les patients ne doivent pas avoir été immunisés avec un vaccin vivant atténué dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude.
• Les patients qui ont des conditions médicales graves et/ou incontrôlées ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude ou limiter le respect des exigences de l'étude.
• Les patients présentant l'un des éléments suivants actuellement en cours ou au cours des 6 derniers mois seront exclus : infarctus du myocarde, syndrome congénital du QT long, torsade de pointes, angor instable, pontage aortocoronarien/périphérique, arythmie cardiaque (grade CTCAE 3 ou supérieur) , des anomalies ECG cliniquement significatives ou un accident vasculaire cérébral.
• Patients atteints d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou d'une fraction d'éjection connue inférieure à 45 %.
• Incapacité à se conformer aux hospitalisations et restrictions imposées par le protocole.
• Patientes enceintes, allaitantes ou ayant l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
• Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Antécédents de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) connue ou suspectée.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré , sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

  • Les patients ayant des antécédents lointains de maladie auto-immune ou bien contrôlée qui répondent aux critères ci-dessus peuvent être éligibles pour s'inscrire après consultation avec le promoteur-investigateur.

• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par mAb anti-CD20 ou allergie ou intolérance connue à l'un des composants ou excipients de l'epcoritamab.
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant la première dose d'epcoritamab.
• Lymphome actif du SNC
• Neuropathie > grade 2. (CTCAE)
• Traitement avec la thérapie CAR-T dans les 100 jours précédant la première dose d'epcoritamab.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose d'epcoritamab.
• Chimiothérapie et autres agents antinéoplasiques non expérimentaux (à l'exception des mAb CD20) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus courte) avant la première dose d'epcoritamab.
• Dépistage ECG 12 dérivations montrant un QTcF initial > 470 msec.