Epkoritamab i rytuksymab w leczeniu chłoniaka grudkowego pierwszego rzutu

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie CD20+ FL (stopień 1-3A) z przeglądem materiału diagnostycznego w jednej z uczestniczących instytucji. Pacjenci z obecną lub wcześniejszą transformacją histologiczną są wykluczeni.
• Brak wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej FL. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie radioterapią lub krótkoterminowymi sterydami.

• Spełnia co najmniej jedno kryterium rozpoczęcia leczenia w oparciu o zmodyfikowane kryteria GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Objawowa adenopatia
  • Upośledzenie funkcji narządów spowodowane zajęciem choroby, w tym cytopenie spowodowane zajęciem szpiku (WBC <1,5x109/l; bezwzględna liczba neutrofili [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; lub płytki krwi <100x109/l)
  • Objawy ogólnoustrojowe (zdefiniowane jako uporczywa gorączka >100,4 F, drżące dreszcze, nocne poty lub utrata >10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy)
  • Każda węzłowa lub pozawęzłowa masa guza o maksymalnej średnicy >7 cm
  • >3 miejsca zajęcia węzłów chłonnych >3 cm
  • Miejscowe objawy ucisku lub bezpośrednie ryzyko ich wystąpienia
  • Splenomegalia (średnica czaszkowo-ogoniasta > 16 cm w obrazowaniu CT)
  • Klinicznie istotny wysięk opłucnowy lub otrzewnowy
  • Faza białaczkowa (>5x109/L krążących komórek nowotworowych)
  • Szybki uogólniony postęp choroby
  • Infiltracja nerek
  • Zmiany kostne
• Pacjenci nie mogą wymagać pilnej chemioterapii cytoredukcyjnej (w opinii prowadzącego badanie).
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. (Załącznik A)
• Wiek ≥18 lat.

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa:

  1. Bezwzględna liczba neutrofili > 1,0 x 109/l, chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku ANC musi być > 0,5 x 109/l
  2. Płytki > 75 x 109/l, chyba że z powodu zajęcia szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku liczba płytek krwi musi być > 50 x 109/l
  3. Szacunkowy CrCl (Cockcroft Gault) ≥ 45 ml/min
  4. Bilirubina całkowita < 1,5 x ULN, z wyjątkiem zespołu Gilberta, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi wynosić < 1,5 x ULN
  5. AspAT/ALT < 2,5 x GGN, chyba że udokumentowano zajęcie wątroby przez chłoniaka, w takim przypadku AspAT/ALT musi być <5 x GGN
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość do dostarczenia próbki guza przed leczeniem za pomocą biopsji gruboigłowej lub chirurgicznej. Świeża biopsja jest zdecydowanie zalecana, ale próbka archiwalna jest dopuszczalna, jeśli spełnione są następujące warunki: 1) dostępność zawierającego guza bloczka tkankowego utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE), 2) jeśli guz zawierający bloczek tkankowy FFPE nie można dostarczyć w całości, należy dostarczyć skrawki z tego bloku, które są świeżo wycięte i zamontowane na dodatnio naładowanych szkiełkach. Najlepiej dostarczyć 25 slajdów; jeśli nie jest to możliwe, wymagane jest minimum 15 slajdów. Wyjątki od tego kryterium mogą być dokonywane za zgodą sponsora-badacza.

• Chęć zachowania abstynencji lub stosowania dwóch skutecznych metod antykoncepcji skutkujących niepowodzeniem <1% rocznie od skriningu do: (a) co najmniej 3 miesięcy po wstępnym leczeniu rytuksymabem lub 12 miesięcy po ostatniej dawce ekoritamabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, jeśli pacjent jest mężczyzną lub (b) przez co najmniej 18 miesięcy po wstępnym leczeniu rytuksymabem lub 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki ekoritamabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, w przypadku kobiet. Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzeń wynosi <1% rocznie, obejmują:

  • Podwiązanie jajowodów, sterylizacja mężczyzn, implanty hormonalne, ustalone właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.
  • Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek naszyjkowy), aby osiągnąć odsetek niepowodzeń <1% rocznie. Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy wymagają ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej z powodu trwającego stanu chorobowego, zostaną wykluczeni. W przypadku kortykosteroidów pacjenci otrzymujący prednizon w dawce >10 mg na dobę (lub równoważną) nie będą kwalifikowani. Dozwolony jest krótki kurs sterydów (do 14 dni) w celu złagodzenia objawów, w takim przypadku pacjenci powinni odstawić sterydy przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z masywną adenopatią szyjną, która uciska górne drogi oddechowe lub może powodować znaczny ucisk dróg oddechowych podczas zaostrzenia guza.
• Pacjenci z chłoniakiem grudkowym I stopnia
• Pacjenci, którzy są kandydatami do radioterapii z zamiarem wyleczenia (w opinii prowadzącego badanie)
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku, pacjenci, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych żadnej poważnej operacji (zdefiniowani jako wymagający znieczulenia ogólnego).
• Aktywny HBV (DNA PCR-pozytywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (RNA PCR-pozytywne zakażenie). Osoby z potwierdzonym wcześniej zakażeniem HBV, ale z ujemnym wynikiem testu PCR, są dopuszczone do badania, ale powinny otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową. Osoby, które otrzymały leczenie HCV, które miało na celu wyeliminowanie wirusa, mogą wziąć udział, jeśli poziomy RNA wirusa zapalenia wątroby typu C są niewykrywalne.
• Znana historia seropozytywności dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Uwaga: Test na obecność wirusa HIV jest wymagany podczas badań przesiewowych tylko wtedy, gdy jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia lub standardy instytucjonalne.
• Znane czynne zakażenie bakteryjne, wirusowe, grzybicze, mykobakteryjne, pasożytnicze lub inne (z wyłączeniem grzybiczych zakażeń łożyska paznokci) podczas włączenia do badania lub istotne zakażenia w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki epkoritamabu.
• Wcześniejsza historia innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry lub raka szyjki macicy lub piersi in situ), chyba że choroba jest wolna od co najmniej 2 lat.
• Pacjenci nie powinni otrzymać immunizacji atenuowaną żywą szczepionką w ciągu jednego tygodnia przed rozpoczęciem badania lub w okresie badania.
• Pacjenci, u których występują jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą wpłynąć na ich udział w badaniu lub ograniczyć przestrzeganie wymogów badania.
• Pacjenci z jednym z poniższych schorzeń obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy zostaną wykluczeni z badania: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, torsade de pointes, niestabilna dusznica bolesna, pomostowanie aortalno-wieńcowe/obwodowe, zaburzenia rytmu serca (stopień 3. lub wyższy wg CTCAE) , klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG lub incydent naczyniowo-mózgowy.
• Pacjenci z niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub ze znaną frakcją wyrzutową <45%.
• Niezdolność do przestrzegania nakazanych protokołem hospitalizacji i ograniczeń.
• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę podczas badania.
• Wcześniejszy przeszczep narządu miąższowego lub allogenicznych komórek macierzystych.
• Historia znanej lub podejrzewanej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).

• Historia choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyniowa związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré , stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych.

  • Pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, którzy spełniają powyższe kryteria, mogą kwalifikować się do rejestracji po konsultacji ze sponsorem-badaczem.

• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na terapię mAb anty-CD20 lub znana alergia lub nietolerancja na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą epkoritamabu.
• Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki ekoritamabu.
• Aktywny chłoniak OUN
• Neuropatia > stopnia 2. (CTCAE)
• Leczenie terapią CAR-T w ciągu 100 dni przed podaniem pierwszej dawki epcoritamabu.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki epkoritamabu.
• Chemioterapia i inne niebadane leki przeciwnowotworowe (z wyjątkiem mAb CD20) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki epcoritamabu.
• Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG wykazujące wyjściowy odstęp QTcF >470 ms.