Эпкоритамаб и ритуксимаб для лечения фолликулярной лимфомы первой линии

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз CD20+ ФЛ (1-3А степень) с исследованием образца диагностической патологии в одном из участвующих учреждений. Исключаются пациенты с текущей или предшествующей гистологической трансформацией.
• Отсутствие предшествующей системной терапии ФЛ. Допускается предварительное лечение лучевой терапией или коротким курсом стероидов.

• Соответствует хотя бы одному критерию для начала лечения на основе модифицированных критериев GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Симптоматическая лимфаденопатия
  • Нарушение функции органов из-за заболевания, включая цитопении из-за поражения костного мозга (лейкоциты <1,5x109/л; абсолютное количество нейтрофилов [ANC] <1,0x109/л, Hgb <10 г/дл или тромбоциты <100x109/л)
  • Конституциональные симптомы (определяемые как постоянная лихорадка >100,4 F, сотрясающий озноб, обильные ночные поты или потеря массы тела более 10% в течение 6 месяцев)
  • Любая узловая или экстранодальная опухолевая масса > 7 см в максимальном диаметре
  • >3 узловых участка вовлечения >3 см
  • Местные компрессионные симптомы или их непосредственный риск
  • Спленомегалия (краниокаудальный диаметр > 16 см на КТ)
  • Клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот
  • Лейкемическая фаза (>5x109/л циркулирующих злокачественных клеток)
  • Быстрое прогрессирование генерализованного заболевания
  • Почечная инфильтрация
  • Поражения костей
• Пациенты не могут нуждаться в срочной циторедуктивной химиотерапии (по мнению лечащего исследователя).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2. (Приложение)
• Возраст ≥18 лет.

• Адекватная гематологическая и органная функция:

  1. Абсолютное число нейтрофилов > 1,0x109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае АЧН должно быть >0,5x109/л.
  2. Тромбоциты > 75 x 109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае тромбоциты должны быть > 50 x 109/л.
  3. Расчетный CrCl (Кокрофт-Голт) ≥ 45 мл/мин.
  4. Общий билирубин < 1,5 х ВГН, за исключением синдрома Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть < 1,5 х ВГН
  5. АСТ/АЛТ < 2,5 х ВГН, если не подтверждено поражение печени лимфомой, в этом случае АСТ/АЛТ должен быть < 5 х ВГН
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Готовность предоставить образец опухоли до лечения с помощью толстой иглы или эксцизионной хирургической биопсии. Настоятельно рекомендуется свежая биопсия, но архивный образец приемлем при соблюдении следующих условий: 1) наличие блока ткани, фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE), содержащего опухоль, 2) если опухоль содержит блок ткани FFPE не могут быть предоставлены в целом, срезы из этого блока должны быть предоставлены свежесрезанными и помещенными на положительно заряженные предметные стекла. Желательно предоставить 25 слайдов; если это невозможно, требуется минимум 15 слайдов. Исключения из этого критерия могут быть сделаны с согласия спонсора-исследователя.

• Готовность воздерживаться или использовать два эффективных метода контрацепции, которые приводят к частоте неудач <1% в год с момента скрининга до: (а) не менее 3 месяцев после предварительного лечения ритуксимабом или 12 месяцев после последней дозы эпкоритамаба, в зависимости от того, что дольше, если пациент мужчина или (б) по крайней мере до 18 месяцев после предварительного лечения ритуксимабом или 12 месяцев после последней дозы эпкоритамаба, в зависимости от того, что дольше, если пациент женщина. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают:

  • Перевязка маточных труб, мужская стерилизация, гормональные имплантаты, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали.
  • В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач <1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.

Критерий исключения:

• Пациенты, которым требуется системная иммуносупрессивная терапия в связи с текущим заболеванием, будут исключены. Для кортикостероидов пациенты, получающие преднизолон в дозе >10 мг в день (или эквивалент), не будут соответствовать требованиям. Допускается короткий курс стероидов (до 14 дней) для облегчения симптомов, и в этом случае пациенты должны отказаться от стероидов до начала лечения.
• Пациенты с массивной шейной лимфаденопатией, которая сдавливает верхние дыхательные пути или может привести к значительной компрессии дыхательных путей во время обострения опухоли.
• Пациенты с фолликулярной лимфомой I стадии
• Пациенты, которые являются кандидатами на лучевую терапию с лечебной целью (по мнению лечащего исследователя)
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезное травматическое повреждение в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяется как требующая общей анестезии).
• Активный HBV (положительный результат ДНК-ПЦР) или гепатит С (положительный результат РНК-ПЦР). Субъекты с признаками предшествующего HBV, но с отрицательным результатом ПЦР, допускаются к участию в исследовании, но должны получать профилактическую противовирусную терапию. Субъекты, получившие лечение от ВГС, предназначенное для уничтожения вируса, могут участвовать, если уровень РНК гепатита С не определяется.
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ требуется при скрининге только в том случае, если это требуется местными органами здравоохранения или стандартами учреждения.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа) при включении в исследование или серьезные инфекции в течение 2 недель до введения первой дозы эпкоритамаба.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи или рака шейки матки или молочной железы in situ), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 2 лет.
• Пациенты не должны были получать иммунизацию аттенуированной живой вакциной в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования.
• Пациенты с тяжелыми и/или неконтролируемыми заболеваниями или другими состояниями, которые могут повлиять на их участие в исследовании или ограничить соблюдение требований исследования.
• Пациенты с любым из следующих симптомов в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев будут исключены: инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия, нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, сердечная аритмия (CTCAE степени 3 или выше). , клинически значимые отклонения ЭКГ или нарушение мозгового кровообращения.
• Пациенты с сердечной недостаточностью класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или известной фракцией выброса <45%.
• Неспособность соблюдать протокол требует госпитализации и ограничений.
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Предшествующая трансплантация паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток.
• Известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) в анамнезе.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием, отвечающие вышеуказанным критериям, могут иметь право на регистрацию после консультации со спонсором-исследователем.

• Наличие в анамнезе тяжелых аллергических или анафилактических реакций на терапию mAb против CD20 или известная аллергия или непереносимость любого компонента или наполнителя эпкоритамаба.
• Вакцинация живыми вакцинами в течение 28 дней до введения первой дозы эпкоритамаба.
• Активная лимфома ЦНС
• Невропатия > 2 степени (CTCAE)
• Терапия CAR-T в течение 100 дней до первой дозы эпкоритамаба.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения первой дозы эпкоритамаба.
• Химиотерапия и другие неисследуемые противоопухолевые препараты (кроме моноклональных антител против CD20) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до первой дозы эпкоритамаба.
• Скрининг ЭКГ в 12 отведениях, показывающий базовый QTcF >470 мс.