DHA-PPQ vs CHQ Med Tafenoquine til P. Vivax Mono-infektion (ACTQ)

Plasmodium vivax malaria er en væsentlig årsag til sygelighed og er en væsentlig bidragyder til dødelighed i tropiske områder (Battle et al. 2019). Tilbagefald er hovedårsagen til sygdom og bidrager i højere transmissionsforhold til alvorlig anæmi og død hos små børn samt graviditetstab.

SE Asien har den højeste andel af den estimerede globale byrde af P. vivax malaria byrde 51,2% (7,2 millioner af 14,3 millioner) i 2017.

I SE Asien vil over halvdelen af ​​de patienter, der behandles for en akut P. vivax-infektion i blodstadiet, udvikle mindst ét ​​tilbagefald (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013), hvis der ikke gives et anti-tilbagefaldsmiddel. Det eneste almindeligt tilgængelige lægemiddel til at forhindre tilbagefald (radikal kur) i øjeblikket er 8-aminoquinolin primaquin. De doser af primaquin, der kræves for at forhindre tilbagefald i Sydøstasien og det vestlige Stillehavsområde, er højere end andre steder. P. vivax får mere tilbagefald i disse regioner, hvor over 80% af den globale P. vivax-byrde med store populationer forekommer, så det er sandsynligt, at de fleste af verdens tilbagefald sker i Østasien, og dermed er fordelene ved effektiv radikal kur størst i dette område .

Overholdelse af den aktuelt anbefalede 14-dages primaquin-kur er variabel, og dette kompromitterer udbredt primaquinbrug og effektivitet (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). For nylig er en langsomt elimineret 8-aminoquinolin, tafenoquin, blevet tilgængelig og er blevet registreret i flere lande. Tafenoquin kan gives i en enkelt dosis (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), som tillader overvåget dosering. Tafenoquin er dog kontraindiceret hos personer med G6PD-aktivitet under 70 %, da det kan forårsage betydelig hæmolyse ved G6PD-mangel (inklusive hos kvindelige heterozygoter, som kan teste som normalt med aktuelle kvalitative screeninger). Kvantitativ G6PD-mangeltest er således påkrævet for at identificere individer med mellemliggende G6PD-aktivitet for at sikre, at kvindelige G6PD-mangelheterozygoter ikke er tilmeldt. Nærpatient kvantitative G6PD-tests (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021), som giver et kvantitativt resultat, vil blive brugt før tafenoquin ordineres.

Den aktuelt anbefalede tafenokindosis er suboptimal. Dosis på 300 mg viste sig væsentligt ringere end lavdosis primaquin i en meta-analyse af fase 3-studierne, når den var begrænset til den sydøstasiatiske region (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Disse data og en individuel patientdata-meta-analyse af alle (>1000) patienter i præregistreringsundersøgelserne (Watson et al. 2022) tyder på, at en voksendosis på 450 mg tafenoquin er nødvendig i de sydøstasiatiske og vestlige Stillehavsregioner (figurer) 2-3). Doser op til 1200 mg har vist sig at være sikre og veltolererede hos G6PD normale individer.

En nylig undersøgelse tyder imidlertid på, at ACT'er kan modvirke den helbredende effekt af tafenoquin. Hvis det er sandt, ville dette komplicere den nuværende behandling af både falciparum og vivax malaria med et lægemiddel i enkelt blodstadie. Resultaterne fra INSPECTOR-forsøget med indonesiske soldater, der vendte tilbage til ikke-endemiske områder, viste meget lav radikal helbredende effekt med tafenoquin i kombination med DHA-PPQ (21 %) - en effekt, der svarede til DHA-PPQ alene (11 %) (Baird et al. 2020).

Dette har foranlediget en produktmærkeopdatering for Krintafel® (den mærkevareform for tafenoquin i USA), at tafenoquin kun bør kombineres med chloroquin og ikke med andre antimalariamidler såsom artemisinin-baserede kombinationsterapier (ACT)(CDC 2020). Dette forhindrer nu brugen af ​​tafenoquin i områder med klorokin-resistente P. vivax-parasitter, hvor nationale malariaprogrammer anbefaler ACTs for vivax-malaria. Da klorokinresistens i P. vivax er stigende, udgør dette en alvorlig udfordring for den potentielle brug af denne nye radikale kur mod malaria. Dette resultat er dog i modstrid med vores tidligere undersøgelser med det strukturelt og mekanistisk lignende primaquin, hvor radikal helbredende effektivitet var ens med DHA-PPQ og chloroquin kombinationer (Chu et al. 2019). Hvorvidt DHA-PPQ kan kombineres effektivt med tafenoquin, skal løses hurtigt for at vejlede implementeringen.

Tafenoquin kan være særligt værdifuldt i det konfliktramte Myanmar, hvor vivax-malaria nu er ude af kontrol, og sundhedsvæsenet er brudt sammen. Dette kliniske forsøg og operationsvurdering vil blive udført inden for det etablerede netværk af landsbysundhedsarbejdere (VHW) i det østlige Myanmar.

Videnskabelig begrundelse

Tafenoquin har som enkeltdosisregime en enorm fordel i forhold til de længere forløb af primaquin, der er nødvendige for radikal helbredelse. Dets brug vil blive gradvist begrænset, hvis det ikke kan bruges i kombination med ACT'er. Dette forsøg vil vurdere, hvorvidt DHA-PPQ signifikant reducerer tafenoquin radikal helbredende effekt sammenlignet med chloroquin.