DHA-PPQ vs CHQ avec tafénoquine pour la mono-infection à P. Vivax (ACTQ)

Le paludisme à Plasmodium vivax est une cause majeure de morbidité et contribue de manière significative à la mortalité dans les régions tropicales (Battle et al. 2019). Les rechutes sont la principale cause de maladie et, dans les contextes de transmission élevée, elles contribuent à l'anémie grave et au décès chez les jeunes enfants ainsi qu'à l'avortement.

L'Asie du Sud-Est a la plus forte proportion de la charge mondiale estimée de paludisme à P. vivax 51,2 % (7,2 millions sur 14,3 millions) en 2017.

En Asie du Sud-Est, plus de la moitié des patients traités pour une infection aiguë au stade sanguin à P. vivax développeront au moins une rechute (Betuela et al. 2012 ; Chu et al. 2018 ; Commons et al. 2019 ; Luxemburger et al. 1999 ; Poespoprodjo et al. 2009 ; Sutanto et al. 2013) si un médicament anti-rechute n'est pas administré. Le seul médicament largement disponible pour prévenir les rechutes (guérison radicale) est actuellement la 8-aminoquinoléine primaquine. Les doses de primaquine nécessaires pour prévenir les rechutes en Asie du Sud-Est et dans la région du Pacifique occidental sont plus élevées qu'ailleurs. P. vivax rechute davantage dans ces régions où, avec de grandes populations, plus de 80% de la charge mondiale de P. vivax se produit, il est donc probable que la plupart des rechutes dans le monde se produisent en Asie de l'Est et donc les avantages d'un traitement radical efficace sont les plus grands dans ce domaine .

L'adhésion au régime de primaquine de 14 jours actuellement recommandé est variable, ce qui compromet l'utilisation et l'efficacité généralisées de la primaquine (Cheoymang et al. 2015 ; Grietens et al. 2010 ; Leslie et al. 2004 ; Maneeboonyang et al. 2011) . Récemment, une 8-aminoquinoléine lentement éliminée, la tafénoquine, est devenue disponible et a été enregistrée dans plusieurs pays. La tafénoquine peut être administrée en une dose unique (Lacerda et al. 2019 ; Llanos-Cuentas et al. 2014a ; Llanos-Cuentas et al. 2019) ce qui permet une administration supervisée. Cependant, la tafénoquine est contre-indiquée chez les personnes ayant une activité G6PD inférieure à 70 % car elle peut provoquer une hémolyse significative en cas de déficit en G6PD (y compris chez les femmes hétérozygotes qui peuvent être testées comme normales avec les dépistages qualitatifs actuels). Ainsi, des tests quantitatifs de déficit en G6PD sont nécessaires pour identifier les individus ayant une activité intermédiaire en G6PD afin de s'assurer que les femmes hétérozygotes présentant un déficit en G6PD ne sont pas enrôlées. Des tests G6PD quantitatifs proches du patient (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018 ; Pal et al. 2019 ; Zobrist et al. 2021) qui fournissent un résultat quantitatif seront utilisés avant la prescription de tafénoquine.

La dose de tafénoquine actuellement recommandée est sous-optimale. La dose de 300 mg s'est avérée significativement inférieure à la primaquine à faible dose dans une méta-analyse des études de phase 3 lorsqu'elles étaient limitées à la région de l'Asie du Sud-Est (Llanos-Cuentas et al. 2019 ; Watson et al. 2022).

Ces données et une méta-analyse des données individuelles des patients de tous (> 1000) patients dans les études de préinscription (Watson et al. 2022) suggèrent qu'une dose adulte de 450 mg de tafénoquine est nécessaire dans les régions de l'Asie du Sud-Est et du Pacifique occidental (Figures 2-3). Des doses allant jusqu'à 1200 mg se sont révélées sûres et bien tolérées chez les individus normaux G6PD.

Cependant, une étude récente suggère que les ACT pourraient contrarier l'efficacité curative de la tafénoquine. Si cela est vrai, cela compliquerait le traitement actuel du paludisme à falciparum et à vivax avec un seul médicament pour le stade sanguin. Les résultats de l'essai INSPECTOR chez des soldats indonésiens retournant dans des zones non endémiques ont montré une efficacité curative radicale très faible avec la tafénoquine en association avec le DHA-PPQ (21%) - une efficacité similaire au DHA-PPQ seul (11%) (Baird et al. 2020).

Cela a entraîné une mise à jour de l'étiquette du produit pour Krintafel® (la forme de tafénoquine de marque aux États-Unis) indiquant que la tafénoquine ne doit être associée qu'à la chloroquine et non à d'autres antipaludéens tels que les thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT) (CDC 2020). Cela empêche désormais l'utilisation de la tafénoquine dans les zones où les parasites P. vivax résistants à la chloroquine où les programmes nationaux de lutte contre le paludisme recommandent les ACT pour le paludisme à vivax. Comme la résistance à la chloroquine chez P. vivax augmente, cela pose un sérieux défi à l'utilisation potentielle de ce nouvel antipaludique radical. Cependant, ce résultat est en contradiction avec nos études antérieures avec la primaquine structurellement et mécaniquement similaire, où les efficacités curatives radicales étaient similaires avec les combinaisons DHA-PPQ et chloroquine (Chu et al. 2019) . La question de savoir si le DHA-PPQ peut être combiné efficacement avec la tafénoquine doit être résolue rapidement pour guider le déploiement.

La tafénoquine pourrait être particulièrement utile au Myanmar déchiré par le conflit, où le paludisme à vivax est désormais hors de contrôle et les services de santé sont en panne. Cet essai clinique et cette évaluation opérationnelle seront réalisés au sein du réseau établi d'agents de santé villageois (ASV) dans l'est du Myanmar.

Justification scientifique

La tafénoquine, en tant que schéma posologique à dose unique, présente un énorme avantage par rapport aux cycles plus longs de primaquine nécessaires à une guérison radicale. Son utilisation sera progressivement restreinte s'il ne peut être utilisé en association avec les ACT. Cet essai évaluera si oui ou non le DHA-PPQ réduit significativement l'efficacité curative radicale de la tafénoquine par rapport à la chloroquine.