DHA-PPQ versus CHQ met Tafenoquine voor P. Vivax Mono-infectie (ACTQ)

Plasmodium vivax-malaria is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en levert een belangrijke bijdrage aan de mortaliteit in tropische gebieden (Battle et al. 2019). Recidieven zijn de belangrijkste oorzaak van ziekte en dragen in hogere transmissie-omgevingen bij tot ernstige bloedarmoede en overlijden bij jonge kinderen, evenals tot het mislukken van zwangerschappen.

Zuidoost-Azië heeft het hoogste aandeel van de geschatte wereldwijde last van P. vivax-malarialast 51,2% (7,2 miljoen van 14,3 miljoen) in 2017.

In Zuidoost-Azië krijgt meer dan de helft van de patiënten die worden behandeld voor een acute P. vivax-bloedstadiuminfectie ten minste één terugval (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013) als er geen anti-terugvalmedicijn wordt gegeven. Het enige algemeen verkrijgbare medicijn om terugval te voorkomen (radicale genezing) is momenteel de 8-aminoquinoline primaquine. De doses primaquine die nodig zijn om terugval te voorkomen in Zuidoost-Azië en de westelijke Stille Oceaan zijn hoger dan elders. P. vivax valt meer terug in deze regio's waar met grote populaties meer dan 80% van de wereldwijde last van P. vivax voorkomt, dus het is waarschijnlijk dat de meeste terugvallen in de wereld plaatsvinden in Oost-Azië en dus zijn de voordelen van effectieve radicale genezing het grootst in dit gebied .

De naleving van het momenteel aanbevolen 14-daagse primaquine-regime is variabel en dit brengt het wijdverbreide primaquine-gebruik en de werkzaamheid in gevaar (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Onlangs is een langzaam uitgescheiden 8-aminoquinoline, tafenoquine, beschikbaar gekomen en in verschillende landen geregistreerd. Tafenoquine kan in een enkele dosis worden gegeven (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), waardoor gecontroleerde dosering mogelijk is. Tafenoquine is echter gecontra-indiceerd bij personen met een G6PD-activiteit van minder dan 70%, omdat het significante hemolyse kan veroorzaken bij G6PD-deficiëntie (ook bij vrouwelijke heterozygoten die normaal kunnen testen met de huidige kwalitatieve screenings). Kwantitatieve G6PD-deficiëntietesten zijn dus vereist om personen met intermediaire G6PD-activiteit te identificeren om ervoor te zorgen dat vrouwelijke heterozygoten met G6PD-deficiëntie niet worden ingeschreven. Near-patient kwantitatieve G6PD-testen (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021) die een kwantitatief resultaat opleveren, zullen worden gebruikt voordat tafenoquine wordt voorgeschreven.

De momenteel aanbevolen dosis tafenoquine is suboptimaal. De dosis van 300 mg bleek significant inferieur aan de lage dosis primaquine in een meta-analyse van de fase 3-onderzoeken wanneer deze beperkt was tot de Zuidoost-Aziatische regio (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Deze gegevens en een meta-analyse van individuele patiëntgegevens van alle (>1000) patiënten in de preregistratiestudies (Watson et al. 2022) suggereren dat een volwassen dosis tafenoquine van 450 mg nodig is in de Zuidoost-Aziatische en West-Pacifische regio's (cijfers 2-3). Doses tot 1200 mg zijn veilig gebleken en worden goed verdragen door normale personen met G6PD.

Een recente studie suggereert echter dat ACT's de genezende werkzaamheid van tafenoquine kunnen tegenwerken. Als dit waar is, zou dit de huidige behandeling van zowel falciparum- als vivax-malaria met een enkelvoudig bloedstadium-medicijn bemoeilijken. De resultaten van het INSPECTOR-onderzoek bij Indonesische soldaten die terugkeerden naar niet-endemische gebieden toonden een zeer lage radicale curatieve werkzaamheid met tafenoquine in combinatie met DHA-PPQ (21%) - een werkzaamheid die vergelijkbaar was met die van DHA-PPQ alleen (11%) (Baird e.a. 2020).

Dit heeft geleid tot een update van het productetiket voor Krintafel® (de merkvorm van tafenoquine in de VS) dat tafenoquine alleen mag worden gecombineerd met chloroquine en niet met andere antimalariamiddelen zoals op artemisinine gebaseerde combinatietherapieën (ACT) (CDC 2020). Dit verhindert nu het gebruik van tafenoquine in gebieden met chloroquine-resistente P. vivax-parasieten waar nationale malariaprogramma's ACT's voor vivax-malaria aanbevelen. Aangezien de resistentie tegen chloroquine bij P. vivax toeneemt, vormt dit een serieuze uitdaging voor het potentiële gebruik van dit nieuwe antimalariamiddel tegen radicalen. Dit resultaat is echter in strijd met onze eerdere studies met de structureel en mechanistisch vergelijkbare primaquine, waar de radicale curatieve werkzaamheid vergelijkbaar was met DHA-PPQ- en chloroquine-combinaties (Chu et al. 2019). Of DHA-PPQ effectief kan worden gecombineerd met tafenoquine, moet snel worden opgelost om de implementatie te begeleiden.

Tafenoquine zou met name waardevol kunnen zijn in het door conflicten verscheurde Myanmar, waar de vivax-malaria niet meer onder controle is en de gezondheidsdiensten het hebben begeven. Deze klinische proef en operationele beoordeling zullen worden uitgevoerd binnen het gevestigde netwerk van dorpsgezondheidswerkers (VHW) in Oost-Myanmar.

Wetenschappelijke grondgedachte

Tafenoquine, als een enkelvoudig dosisregime, heeft een enorm voordeel ten opzichte van de langere kuren primaquine die nodig zijn voor radicale genezing. Het gebruik ervan zal geleidelijk worden beperkt als het niet kan worden gebruikt in combinatie met ACT's. Deze proef zal beoordelen of DHA-PPQ de radicaal genezende werkzaamheid van tafenoquine al dan niet significant vermindert in vergelijking met chloroquine.