DHA-PPQ vs CHQ Tafenokiinin kanssa P. Vivax -monoinfektioon (ACTQ)

Plasmodium vivax -malaria on merkittävä sairastuvuuden aiheuttaja ja merkittävä kuolleisuuden aiheuttaja trooppisilla alueilla (Battle et al. 2019). Relapset ovat tärkein sairauksien syy, ja korkeammissa tartunta-olosuhteissa ne lisäävät pienten lasten vakavaa anemiaa ja kuolemaa sekä raskauden katkeamista.

Kaakkois-Aasiassa on suurin osuus maailmanlaajuisesta P. vivax -malariataakasta, 51,2 % (7,2 miljoonaa 14,3 miljoonasta) vuonna 2017.

Kaakkois-Aasiassa yli puolet potilaista, joita on hoidettu akuutin P. vivax -verivaiheen infektion vuoksi, kehittyy vähintään yksi relapsi (Betuela ym. 2012; Chu ym. 2018; Commons ym. 2019; Luxemburger ym. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto ym. 2013), jos uusiutumislääkettä ei anneta. Ainoa laajalti saatavilla oleva lääke uusiutumisen estämiseksi (radikaalihoito) on tällä hetkellä 8-aminokinoliiniprimakiini. Relapsien estämiseen tarvittavat primakiiniannokset ovat Kaakkois-Aasiassa ja Länsi-Tyynenmeren alueella suurempia kuin muualla. P. vivax uusiutuu enemmän näillä alueilla, joilla suurilla populaatioilla yli 80 % maailmanlaajuisesta P. vivax -taakasta esiintyy, joten on todennäköistä, että suurin osa maailman uusiutumisesta tapahtuu Itä-Aasiassa ja näin ollen tehokkaan radikaalin hoidon hyödyt ovat suurimmat tällä alueella .

Tällä hetkellä suositellun 14 päivän primakiinihoito-ohjelman noudattaminen vaihtelee, ja tämä vaarantaa primakiinin laajan käytön ja tehon (Cheoymang ym. 2015; Grietens ym. 2010; Leslie ym. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Hitaasti eliminoitunut 8-aminokinoliini, tafenokiini, on tullut saataville ja se on rekisteröity useissa maissa. Tafenokiinia voidaan antaa kerta-annoksena (Lacerda ym. 2019; Llanos-Cuentas ym. 2014a; Llanos-Cuentas ym. 2019), mikä mahdollistaa valvotun annostelun. Tafenokiini on kuitenkin vasta-aiheinen henkilöillä, joiden G6PD-aktiivisuus on alle 70 %, koska se voi aiheuttaa merkittävää hemolyysiä G6PD-puutoksen yhteydessä (mukaan lukien naaraspuoliset heterotsygootit, jotka voivat testata normaalisti nykyisillä kvalitatiivisilla seuloilla). Siten kvantitatiivinen G6PD-puutostestaus vaaditaan yksilöiden tunnistamiseksi, joilla on keskitasoinen G6PD-aktiivisuus, jotta voidaan varmistaa, että naaraspuolisia G6PD-puutosheterotsygootteja ei rekisteröidä. Ennen tafenokiinin määräämistä käytetään lähellä potilasta tehtyjä kvantitatiivisia G6PD-testejä (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal ym. 2019; Zobrist ym. 2021), jotka antavat kvantitatiivisen tuloksen.

Tällä hetkellä suositeltu tafenokiiniannos ei ole optimaalinen. 300 mg:n annos osoittautui merkittävästi pienemmäksi kuin pieniannoksinen primakiini vaiheen 3 tutkimusten meta-analyysissä, kun se rajoittui Kaakkois-Aasian alueelle (Llanos-Cuentas ym. 2019; Watson et al. 2022).

Nämä tiedot ja yksittäisten potilastietojen meta-analyysi kaikista (> 1000) potilaasta esirekisteröintitutkimuksissa (Watson et al. 2022) viittaavat siihen, että Kaakkois-Aasian ja Länsi-Tyynenmeren alueilla tarvitaan 450 mg:n tafenokiiniannos aikuisille (kuvat). 2-3). Jopa 1200 mg:n annokset ovat osoittautuneet turvallisiksi ja hyvin siedetyiksi normaaleille G6PD-henkilöille.

Äskettäinen tutkimus kuitenkin viittaa siihen, että ACT:t voivat vastustaa tafenokiinin parantavaa tehoa. Jos tämä on totta, se vaikeuttaisi sekä falciparumin että vivax-malarian nykyistä hoitoa yhdellä verivaiheen lääkkeellä. Tulokset INSPECTOR-tutkimuksesta indonesialaissotilailla, jotka palasivat ei-endeemisille alueille, osoittivat erittäin alhaisen radikaalin parantavan tehon tafenokiinilla yhdessä DHA-PPQ:n kanssa (21 %) – teho, joka oli samanlainen kuin pelkällä DHA-PPQ:lla (11 %) (Baird). et al. 2020).

Tämä on saanut aikaan Krintafel®-tuotteen (Yhdysvalloissa tafenokiinin merkkimuoto) tuotemerkinnän päivityksen, jonka mukaan tafenokiinia tulisi yhdistää vain klorokiinin kanssa, ei muiden malarialääkkeiden, kuten artemisiniinipohjaisten yhdistelmähoitojen (ACT) kanssa (CDC 2020). Tämä estää nyt tafenokiinin käytön alueilla, joilla on klorokiiniresistenttejä P. vivax -loisia, joilla kansalliset malariaohjelmat suosittelevat ACT:tä vivax-malarialle. Koska klorokiiniresistenssi P. vivaxissa lisääntyy, tämä asettaa vakavan haasteen tämän uuden radikaalin malarialääkkeen mahdolliselle käytölle. Tämä tulos on kuitenkin ristiriidassa aiempien tutkimuksiemme kanssa rakenteellisesti ja mekaanisesti samankaltaisella primakiinilla, jossa radikaalit parantavat tehot olivat samanlaiset DHA-PPQ- ja klorokiiniyhdistelmillä (Chu et al. 2019). Se, voidaanko DHA-PPQ:ta yhdistää tehokkaasti tafenokiinin kanssa, on ratkaistava nopeasti käyttöönoton ohjaamiseksi.

Tafenokiini voi olla erityisen arvokasta konfliktien repimässä Myanmarissa, jossa vivax-malaria on nyt käsistä ja terveyspalvelut ovat katkenneet. Tämä kliininen tutkimus ja toiminnallinen arviointi suoritetaan Itä-Myanmarissa perustetussa kylän terveystyöntekijöiden verkostossa (VHW).

Tieteellinen perustelu

Tafenokiinilla on kerta-annoshoitona valtava etu verrattuna pidempiin primakiinihoitoihin, joita tarvitaan radikaalihoitoon. Sen käyttöä rajoitetaan asteittain, jos sitä ei voida käyttää yhdessä ACT:iden kanssa. Tässä kokeessa arvioidaan, vähentääkö DHA-PPQ merkittävästi tafenokiiniradikaalin parantavaa tehoa klorokiiniin verrattuna.