DHA-PPQ vs CHQ con tafenoquina para monoinfección por P. Vivax (ACTQ)

La malaria por Plasmodium vivax es una causa importante de morbilidad y contribuye significativamente a la mortalidad en las regiones tropicales (Battle et al. 2019). Las recaídas son la causa principal de la enfermedad y, en entornos de mayor transmisión, contribuyen a la anemia grave y la muerte de los niños pequeños, así como a la pérdida del embarazo.

El sudeste asiático tiene la proporción más alta de la carga mundial estimada de malaria por P. vivax 51,2 % (7,2 millones de 14,3 millones) en 2017.

En el sudeste asiático, más de la mitad de los pacientes tratados por una infección aguda por P. vivax en etapa sanguínea desarrollarán al menos una recaída (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013) si no se administra un fármaco antirrecaída. El único fármaco ampliamente disponible para prevenir las recaídas (cura radical) en la actualidad es la 8-aminoquinolina primaquina. Las dosis de primaquina requeridas para prevenir recaídas en el sudeste asiático y la región del Pacífico occidental son más altas que en otros lugares. P. vivax recae más en estas regiones donde, con grandes poblaciones, se produce más del 80% de la carga global de P. vivax, por lo que es probable que la mayoría de las recaídas del mundo ocurran en el este de Asia y, por lo tanto, los beneficios de una cura radical efectiva son mayores en esta área. .

La adherencia al régimen de primaquina de 14 días actualmente recomendado es variable y esto compromete el uso generalizado y la eficacia de la primaquina (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011) . Recientemente, una 8-aminoquinolina de eliminación lenta, la tafenoquina, ha estado disponible y se ha registrado en varios países. La tafenoquina se puede administrar en dosis única (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019) lo que permite una dosificación supervisada. Sin embargo, la tafenoquina está contraindicada en personas con una actividad de G6PD inferior al 70 %, ya que puede provocar una hemólisis importante en caso de deficiencia de G6PD (incluidas las mujeres heterocigóticas que pueden tener resultados normales con los análisis cualitativos actuales). Por lo tanto, se requieren pruebas cuantitativas de deficiencia de G6PD para identificar individuos con actividad intermedia de G6PD para garantizar que no se inscriban heterocigotos femeninos con deficiencia de G6PD. Antes de prescribir tafenoquina, se utilizarán pruebas cuantitativas de G6PD cerca del paciente (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021) que proporcionan un resultado cuantitativo.

La dosis de tafenoquina actualmente recomendada es subóptima. La dosis de 300 mg demostró ser significativamente inferior a la dosis baja de primaquina en un metanálisis de los estudios de fase 3 cuando se restringió a la región del sudeste asiático (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Estos datos y un metanálisis de datos de pacientes individuales de todos (>1000) pacientes en los estudios de prerregistro (Watson et al. 2022) sugieren que se necesita una dosis de tafenoquina para adultos de 450 mg en las regiones del sudeste asiático y el Pacífico occidental (Figuras 2-3). Las dosis de hasta 1200 mg han demostrado ser seguras y bien toleradas en individuos normales con G6PD.

Sin embargo, un estudio reciente sugiere que los ACT pueden antagonizar la eficacia curativa de la tafenoquina. De ser cierto, esto complicaría el tratamiento actual del paludismo falciparum y vivax con un solo fármaco para el estadio sanguíneo. Los resultados del ensayo INSPECTOR en soldados indonesios que regresaron a áreas no endémicas mostraron una eficacia curativa radical muy baja con tafenoquina en combinación con DHA-PPQ (21 %), una eficacia similar a la DHA-PPQ sola (11 %) (Baird et al. 2020).

Esto ha provocado una actualización de la etiqueta del producto para Krintafel® (la forma de marca de tafenoquina en los EE. UU.) de que la tafenoquina debe combinarse solo con cloroquina y no con otros antipalúdicos como las terapias combinadas basadas en artemisinina (ACT) (CDC 2020). Esto ahora evita el uso de tafenoquina en áreas con parásitos P. vivax resistentes a la cloroquina donde los programas nacionales de malaria recomiendan TCA para la malaria vivax. Dado que la resistencia a la cloroquina en P. vivax está aumentando, esto plantea un serio desafío para el uso potencial de esta nueva cura radical antipalúdica. Sin embargo, este resultado difiere de nuestros estudios anteriores con la primaquina estructural y mecánicamente similar, donde las eficacias curativas radicales fueron similares con las combinaciones de DHA-PPQ y cloroquina (Chu et al. 2019) . Si DHA-PPQ se puede combinar de manera efectiva con tafenoquina debe resolverse rápidamente para guiar la implementación.

La tafenoquina podría ser particularmente valiosa en Myanmar, devastada por el conflicto, donde la malaria vivax ahora está fuera de control y los servicios de salud se han derrumbado. Este ensayo clínico y la evaluación operativa se realizarán dentro de la red establecida de trabajadores sanitarios de las aldeas (VHW) en el este de Myanmar.

Justificación científica

La tafenoquina, como régimen de dosis única, tiene una gran ventaja sobre los ciclos más prolongados de primaquina necesarios para la curación radical. Su uso se restringirá progresivamente si no se puede usar en combinación con ACT. Este ensayo evaluará si la DHA-PPQ reduce o no significativamente la eficacia curativa radical de la tafenoquina en comparación con la cloroquina.