DHA-PPQ vs. CHQ mit Tafenoquin bei P. Vivax-Monoinfektion (ACTQ)

Plasmodium vivax Malaria ist eine Hauptursache für Morbidität und trägt wesentlich zur Mortalität in tropischen Regionen bei (Battle et al. 2019). Rückfälle sind die Hauptursache für Krankheiten und tragen in höheren Übertragungssituationen zu schwerer Anämie und Tod bei kleinen Kindern sowie zu Fehlgeburten bei.

Südostasien hat mit 51,2 % (7,2 Millionen von 14,3 Millionen) im Jahr 2017 den höchsten Anteil an der geschätzten globalen Belastung durch P. vivax-Malaria.

In Südostasien entwickelt mehr als die Hälfte der Patienten, die wegen einer akuten Infektion im Blutstadium von P. vivax behandelt werden, mindestens einen Rückfall (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013), wenn kein Anti-Rückfall-Medikament verabreicht wird. Das einzige weit verbreitete Medikament zur Verhinderung von Rückfällen (Radikalheilung) ist derzeit das 8-Aminochinolin Primaquin. Die Dosen von Primaquin, die zur Verhinderung von Rückfällen in Südostasien und im westlichen Pazifikraum erforderlich sind, sind höher als anderswo. P. vivax tritt häufiger in diesen Regionen auf, in denen bei großen Populationen über 80 % der globalen P. vivax-Belastung auftritt, so dass es wahrscheinlich ist, dass die meisten Rückfälle weltweit in Ostasien auftreten und daher die Vorteile einer wirksamen radikalen Heilung in diesem Bereich am größten sind .

Die Einhaltung des derzeit empfohlenen 14-tägigen Primaquin-Regimes ist unterschiedlich und dies beeinträchtigt die weit verbreitete Verwendung und Wirksamkeit von Primaquin (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011) . Vor kurzem wurde ein langsam eliminiertes 8-Aminochinolin, Tafenoquin, verfügbar und in mehreren Ländern registriert. Tafenoquin kann in einer Einzeldosis verabreicht werden (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), was eine überwachte Dosierung ermöglicht. Tafenoquin ist jedoch bei Personen mit einer G6PD-Aktivität unter 70 % kontraindiziert, da es bei G6PD-Mangel zu einer signifikanten Hämolyse führen kann (einschließlich bei weiblichen Heterozygoten, die mit aktuellen qualitativen Screens als normal getestet werden können). Daher ist ein quantitativer G6PD-Mangeltest erforderlich, um Personen mit intermediärer G6PD-Aktivität zu identifizieren, um sicherzustellen, dass weibliche G6PD-Mangel-Heterozygoten nicht aufgenommen werden. Patientennahe quantitative G6PD-Tests (G6PD-Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021), die ein quantitatives Ergebnis liefern, werden verwendet, bevor Tafenoquin verschrieben wird.

Die derzeit empfohlene Tafenoquin-Dosis ist suboptimal. Die 300-mg-Dosis erwies sich in einer Metaanalyse der Phase-3-Studien als signifikant unterlegen gegenüber niedrig dosiertem Primaquin, wenn sie auf den südostasiatischen Raum beschränkt war (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Diese Daten und eine individuelle Patientendaten-Metaanalyse aller (> 1000) Patienten in den Vorregistrierungsstudien (Watson et al. 2022) legen nahe, dass in den südostasiatischen und westlichen pazifischen Regionen eine Dosis von 450 mg Tafenoquin für Erwachsene erforderlich ist (Abbildungen 2-3). Dosen bis zu 1200 mg haben sich bei G6PD-Normalpersonen als sicher und gut verträglich erwiesen.

Eine kürzlich durchgeführte Studie deutet jedoch darauf hin, dass ACTs die heilende Wirkung von Tafenoquin antagonisieren können. Wenn dies zutrifft, würde dies die derzeitige Behandlung von sowohl falciparum- als auch vivax-Malaria mit einem einzigen Medikament im Blutstadium erschweren. Die Ergebnisse der INSPECTOR-Studie bei indonesischen Soldaten, die in nicht endemische Gebiete zurückkehrten, zeigten eine sehr geringe radikalkurative Wirksamkeit mit Tafenoquin in Kombination mit DHA-PPQ (21 %) – eine Wirksamkeit, die der von DHA-PPQ allein (11 %) ähnlich war (Baird et al. 2020).

Dies hat zu einer Aktualisierung des Produktetiketts für Krintafel® (die Markenform von Tafenoquin in den USA) geführt, wonach Tafenoquin nur mit Chloroquin und nicht mit anderen Antimalariamitteln wie Artemisinin-basierten Kombinationstherapien (ACT) kombiniert werden sollte (CDC 2020). Dies verhindert nun die Verwendung von Tafenoquin in Gebieten mit Chloroquin-resistenten P. vivax-Parasiten, in denen nationale Malariaprogramme ACTs für vivax-Malaria empfehlen. Da die Chloroquin-Resistenz bei P. vivax zunimmt, stellt dies eine ernsthafte Herausforderung für die potenzielle Verwendung dieses neuen Radikalheilmittels gegen Malaria dar. Dieses Ergebnis steht jedoch im Widerspruch zu unseren früheren Studien mit dem strukturell und mechanistisch ähnlichen Primaquin, wo radikale heilende Wirksamkeiten mit DHA-PPQ- und Chloroquin-Kombinationen ähnlich waren (Chu et al. 2019). Ob DHA-PPQ effektiv mit Tafenoquin kombiniert werden kann, muss schnell geklärt werden, um den Einsatz zu steuern.

Tafenoquin könnte besonders wertvoll im konfliktgeschüttelten Myanmar sein, wo die Vivax-Malaria inzwischen außer Kontrolle geraten ist und die Gesundheitsdienste zusammengebrochen sind. Diese klinische Studie und die operative Bewertung werden innerhalb des etablierten Netzwerks von Dorfgesundheitsarbeitern (VHW) in Ost-Myanmar durchgeführt.

Wissenschaftliche Begründung

Tafenoquin hat als Einzeldosis-Therapie einen enormen Vorteil gegenüber den längeren Behandlungen mit Primaquin, die für eine radikale Heilung benötigt werden. Seine Verwendung wird schrittweise eingeschränkt, wenn es nicht in Kombination mit ACTs verwendet werden kann. In dieser Studie wird untersucht, ob DHA-PPQ die radikalkurative Wirksamkeit von Tafenoquin im Vergleich zu Chloroquin signifikant verringert oder nicht.