DHA-PPQ в сравнении с CHQ с тафенохином при моноинфекции P. Vivax (ACTQ)

Малярия Plasmodium vivax является основной причиной заболеваемости и вносит значительный вклад в смертность в тропических регионах (Battle et al. 2019). Рецидивы являются основной причиной заболевания и в условиях более высокой передачи способствуют тяжелой анемии и смерти детей раннего возраста, а также невынашиванию беременности.

На долю Юго-Восточной Азии приходится самая высокая доля предполагаемого глобального бремени малярии, вызванной P. vivax, — 51,2% (7,2 миллиона из 14,3 миллиона) в 2017 году.

В Юго-Восточной Азии более чем у половины пациентов, получавших лечение по поводу острой инфекции P. vivax на стадии крови, разовьется как минимум один рецидив (Betuela et al., 2012; Chu et al., 2018; Commons et al., 2019; Luxemburger et al., 1999; Poespoprodjo). et al., 2009; Sutanto et al., 2013), если противорецидивный препарат не назначен. Единственным широко доступным препаратом для предотвращения рецидивов (радикальное лечение) в настоящее время является 8-аминохинолин примахин. Дозы примахина, необходимые для предотвращения рецидивов в Юго-Восточной Азии и регионе Западной части Тихого океана, выше, чем где-либо еще. P. vivax чаще рецидивирует в этих регионах, где при больших популяциях приходится более 80% глобального бремени P. vivax, поэтому вполне вероятно, что большинство рецидивов в мире происходит в Восточной Азии, и, таким образом, преимущества эффективного радикального лечения являются наибольшими в этой области. .

Приверженность рекомендуемому в настоящее время 14-дневному режиму лечения примахином варьирует, что ставит под угрозу широкое использование и эффективность примахина (Cheoymang et al., 2015; Grietens et al., 2010; Leslie et al., 2004; Maneeboonyang et al., 2011). Недавно стал доступен медленно выводимый 8-аминохинолин, тафенохин, который был зарегистрирован в нескольких странах. Тафенохин можно вводить однократно (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), что позволяет контролировать дозировку. Тем не менее, тафенохин противопоказан лицам с активностью G6PD ниже 70%, так как он может вызвать значительный гемолиз при дефиците G6PD (в том числе у женщин-гетерозигот, у которых результаты качественных тестов могут быть нормальными). Таким образом, количественное тестирование дефицита G6PD необходимо для выявления лиц с промежуточной активностью G6PD, чтобы гарантировать, что женщины-гетерозиготы с дефицитом G6PD не будут зачислены. Перед назначением тафенохина будут использоваться количественные тесты на Г6ФД рядом с пациентом (биосенсор Г6ФД) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021), которые дают количественный результат.

Рекомендуемая в настоящее время доза тафенохина является субоптимальной. Доза 300 мг оказалась значительно хуже низкой дозы примахина в метаанализе исследований фазы 3, когда они ограничивались регионом Юго-Восточной Азии (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Эти данные и метаанализ данных отдельных пациентов всех (> 1000) пациентов в предрегистрационных исследованиях (Watson et al. 2022) позволяют предположить, что доза тафенохина для взрослых 450 мг необходима в регионах Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана (рис. 2-3). Дозы до 1200 мг оказались безопасными и хорошо переносимыми у здоровых людей с Г6ФД.

Однако недавнее исследование предполагает, что АКТ могут противодействовать лечебной эффективности тафенохина. Если это правда, это усложнит текущее лечение как falciparum, так и vivax малярии одним препаратом для стадии крови. Результаты исследования INSPECTOR у индонезийских солдат, вернувшихся в неэндемичные районы, показали очень низкую эффективность радикального лечения тафенохином в сочетании с DHA-PPQ (21%) — эффективность, аналогичная эффективности только DHA-PPQ (11%) (Baird и др. 2020).

Это побудило обновить этикетку продукта Krintafel® (фирменная форма тафенохина в США) о том, что тафенохин следует комбинировать только с хлорохином, а не с другими противомалярийными средствами, такими как комбинированная терапия на основе артемизинина (ACT) (CDC 2020). Теперь это предотвращает использование тафенохина в районах с устойчивыми к хлорохину паразитами P. vivax, где национальные программы по борьбе с малярией рекомендуют АКТ для лечения малярии vivax. Поскольку устойчивость P. vivax к хлорохину растет, это создает серьезную проблему для потенциального использования этого нового радикального противомалярийного средства. Однако этот результат расходится с нашими более ранними исследованиями со схожим по структуре и механизму примахином, где эффективность радикального лечения была сходной с комбинациями DHA-PPQ и хлорохина (Chu et al. 2019). Необходимо быстро решить вопрос о том, можно ли эффективно сочетать DHA-PPQ с тафенохином, чтобы направить развертывание.

Тафенохин может быть особенно полезен в раздираемой конфликтом Мьянме, где малярия vivax вышла из-под контроля, а службы здравоохранения не работают. Это клиническое испытание и оперативная оценка будут проводиться в рамках созданной сети сельских медицинских работников (VHW) в Восточной Мьянме.

Научное обоснование

Тафенохин в качестве однократной дозы имеет огромное преимущество перед более длительными курсами примахина, необходимыми для радикального излечения. Его использование будет постепенно ограничиваться, если его нельзя использовать в сочетании с ACT. В этом испытании будет оцениваться, значительно ли DHA-PPQ снижает радикальную лечебную эффективность тафенохина по сравнению с хлорохином.