DHA-PPQ vs CHQ Med Tafenoquine for P. Vivax Mono-infeksjon (ACTQ)

Plasmodium vivax malaria er en viktig årsak til sykelighet og er en betydelig bidragsyter til dødelighet i tropiske områder (Battle et al. 2019). Tilbakefall er den viktigste årsaken til sykdom, og i høyere smittemiljøer bidrar til alvorlig anemi og død hos små barn samt svangerskapstap.

SE Asia har den høyeste andelen av den estimerte globale byrden av P. vivax malariabyrde 51,2 % (7,2 millioner av 14,3 millioner) i 2017.

I SE-Asia vil over halvparten av pasientene som behandles for en akutt P. vivax-infeksjon i blodstadiet utvikle minst ett tilbakefall (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013) dersom et anti-tilbakefallsmiddel ikke gis. Det eneste allment tilgjengelige stoffet for å forhindre tilbakefall (radikal kur) er 8-aminokinolin primakin. Dosene av primaquin som kreves for å forhindre tilbakefall i Sørøst-Asia og den vestlige Stillehavsregionen er høyere enn andre steder. P. vivax får tilbakefall mer i disse regionene hvor med store populasjoner over 80 % av den globale P. vivax-byrden forekommer, så det er sannsynlig at de fleste av verdens tilbakefall skjer i Øst-Asia og dermed er fordelene med effektiv radikal kur størst i dette området .

Overholdelse av det for øyeblikket anbefalte 14-dagers primakinregimet er variabelt og dette kompromitterer utbredt primakinbruk og effekt (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Nylig har et sakte eliminert 8-aminokinolin, tafenokin, blitt tilgjengelig og har blitt registrert i flere land. Tafenokin kan gis i en enkeltdose (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019) som tillater overvåket dosering. Tafenokin er imidlertid kontraindisert hos personer med G6PD-aktivitet under 70 %, da det kan forårsake betydelig hemolyse ved G6PD-mangel (inkludert hos kvinnelige heterozygoter som kan teste som normalt med gjeldende kvalitative screeninger). Kvantitativ G6PD-mangeltesting er derfor nødvendig for å identifisere individer med middels G6PD-aktivitet for å sikre at kvinnelige G6PD-mangelheterozygoter ikke er registrert. Nærpasient kvantitative G6PD-tester (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021) som gir et kvantitativt resultat vil bli brukt før tafenokin forskrives.

Den anbefalte tafenokindosen er suboptimal. 300 mg-dosen viste seg betydelig dårligere enn lavdose primakin i en metaanalyse av fase 3-studiene når den var begrenset til den sørøstasiatiske regionen (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Disse dataene og en individuell pasientdata-metaanalyse av alle (>1000) pasienter i pre-registreringsstudiene (Watson et al. 2022) tyder på at en voksendose på 450 mg tafenokin er nødvendig i de sørøstasiatiske og vestlige stillehavsområdene (figurer) 2-3). Doser opp til 1200 mg har vist seg trygge og godt tolerert hos G6PD normale individer.

Imidlertid antyder en fersk studie at ACT-er kan motvirke den kurative effekten av tafenokin. Hvis dette er sant, vil dette komplisere dagens behandling av både falciparum og vivax malaria med et legemiddel i enkelt blodstadium. Resultatene fra INSPECTOR-studien med indonesiske soldater som returnerte til ikke-endemiske områder, viste svært lav radikal kurativ effekt med tafenokin i kombinasjon med DHA-PPQ (21 %) - en effekt som var lik DHA-PPQ alene (11 %) (Baird et al. 2020).

Dette har ført til en oppdatering av produktetiketten for Krintafel® (merkeformen for tafenokin i USA) om at tafenokin kun skal kombineres med klorokin og ikke med andre antimalariamidler som artemisininbaserte kombinasjonsterapier (ACT)(CDC 2020). Dette forhindrer nå bruk av tafenokin i områder med klorokinresistente P. vivax-parasitter der nasjonale malariaprogrammer anbefaler ACT-er for vivax-malaria. Ettersom klorokinresistens i P. vivax øker, utgjør dette en alvorlig utfordring for den potensielle bruken av denne nye radikale kuren mot malaria. Dette resultatet er imidlertid i strid med våre tidligere studier med strukturelt og mekanistisk lignende primakin, der radikale kurative effekter var like med DHA-PPQ og klorokinkombinasjoner (Chu et al. 2019). Hvorvidt DHA-PPQ kan kombineres effektivt med tafenokin, må løses raskt for å veilede utplasseringen.

Tafenokin kan være spesielt verdifullt i det konfliktherjede Myanmar hvor vivax-malaria nå er ute av kontroll og helsetjenester har brutt sammen. Denne kliniske utprøvingen og operasjonsvurderingen vil bli utført innenfor det etablerte nettverket av landsbyhelsearbeidere (VHW) i Øst-Myanmar.

Vitenskapelig begrunnelse

Tafenokin, som et enkeltdoseregime, har en enorm fordel i forhold til de lengre kurene med primakin som trengs for radikal kur. Bruken vil bli gradvis begrenset hvis den ikke kan brukes i kombinasjon med ACT-er. Denne studien vil vurdere hvorvidt DHA-PPQ reduserer tafenokin radikal kurativ effekt i betydelig grad sammenlignet med klorokin.