DHA-PPQ vs CHQ con tafenochina per monoinfezione da P. Vivax (ACTQ)

La malaria da Plasmodium vivax è una delle principali cause di morbilità e contribuisce in modo significativo alla mortalità nelle regioni tropicali (Battle et al. 2019). Le ricadute sono la principale causa di malattia e in contesti di trasmissione più elevati contribuiscono a grave anemia e morte nei bambini piccoli, nonché alla perdita di gravidanza.

Il sud-est asiatico ha la percentuale più alta del carico globale stimato di carico di malaria da P. vivax del 51,2% (7,2 milioni su 14,3 milioni) nel 2017.

Nel sud-est asiatico oltre la metà dei pazienti trattati per un'infezione acuta da P. vivax allo stadio ematico svilupperà almeno una ricaduta (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al., 2009; Sutanto et al., 2013) se non viene somministrato un farmaco anti-ricaduta. L'unico farmaco ampiamente disponibile per prevenire le ricadute (cura radicale) attualmente è l'8-aminochinolina primachina. Le dosi di primachina necessarie per prevenire le ricadute nel sud-est asiatico e nella regione del Pacifico occidentale sono più alte che altrove. P. vivax recidiva maggiormente in queste regioni dove con grandi popolazioni si verifica oltre l'80% del carico globale di P. vivax, quindi è probabile che la maggior parte delle ricadute nel mondo si verifichino nell'Asia orientale e quindi i benefici di un'efficace cura radicale siano maggiori in quest'area .

L'aderenza al regime di primachina di 14 giorni attualmente raccomandato è variabile e ciò compromette l'uso diffuso e l'efficacia della primachina (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Recentemente si è resa disponibile una 8-aminochinolina ad eliminazione lenta, la tafenochina, che è stata registrata in diversi paesi. La tafenochina può essere somministrata in un'unica dose (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019) che consente un dosaggio controllato. Tuttavia, la tafenochina è controindicata nelle persone con attività G6PD inferiore al 70% in quanto può causare emolisi significativa nel deficit di G6PD (incluse le donne eterozigoti che possono risultare normali con gli attuali screening qualitativi). Pertanto, è necessario un test quantitativo del deficit di G6PD per identificare gli individui con attività G6PD intermedia per garantire che gli eterozigoti femminili con deficit di G6PD non siano arruolati. I test G6PD quantitativi presso il paziente (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021) che forniscono un risultato quantitativo verranno utilizzati prima della prescrizione della tafenochina.

La dose di tafenochina attualmente raccomandata è subottimale. La dose di 300 mg si è dimostrata significativamente inferiore alla primachina a basso dosaggio in una meta-analisi degli studi di fase 3 limitata alla regione del sud-est asiatico (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Questi dati e una meta-analisi dei dati dei singoli pazienti di tutti (>1000) pazienti negli studi di pre-registrazione (Watson et al. 2022) suggeriscono che è necessaria una dose di 450 mg per adulti di tafenochina nelle regioni del sud-est asiatico e del Pacifico occidentale (Figure 2-3). Dosi fino a 1200 mg si sono dimostrate sicure e ben tollerate negli individui normali con G6PD.

Tuttavia uno studio recente suggerisce che gli ACT possono antagonizzare l'efficacia curativa della tafenochina. Se fosse vero, ciò complicherebbe l'attuale trattamento della malaria sia da falciparum che da vivax con un singolo farmaco a stadio sanguigno. I risultati dello studio INSPECTOR sui soldati indonesiani che tornavano in aree non endemiche hanno mostrato un'efficacia curativa radicale molto bassa con tafenochina in combinazione con DHA-PPQ (21%) - un'efficacia che era simile al solo DHA-PPQ (11%) (Baird et al., 2020).

Ciò ha richiesto un aggiornamento dell'etichetta del prodotto per Krintafel® (la forma di marca della tafenochina negli Stati Uniti) secondo cui la tafenochina dovrebbe essere combinata solo con la clorochina e non con altri antimalarici come le terapie combinate a base di artemisinina (ACT) (CDC 2020). Questo ora impedisce l'uso della tafenochina nelle aree con parassiti P. vivax resistenti alla clorochina dove i programmi nazionali contro la malaria raccomandano ACT per la malaria vivax. Poiché la resistenza alla clorochina in P. vivax è in aumento, ciò pone una seria sfida al potenziale utilizzo di questa nuova cura radicale antimalarica. Tuttavia, questo risultato è in contrasto con i nostri studi precedenti con la primachina strutturalmente e meccanicamente simile, in cui l'efficacia curativa radicale era simile con le combinazioni di DHA-PPQ e clorochina (Chu et al. 2019). Se il DHA-PPQ può essere combinato in modo efficace con la tafenochina deve essere risolto rapidamente per guidare la distribuzione.

La tafenochina potrebbe essere particolarmente preziosa nel Myanmar dilaniato dal conflitto, dove la malaria vivax è ormai fuori controllo e i servizi sanitari sono falliti. Questa sperimentazione clinica e valutazione operativa saranno eseguite all'interno della rete consolidata di operatori sanitari di villaggio (VHW) nel Myanmar orientale.

Motivazione scientifica

La tafenochina, come regime a dose singola, ha un enorme vantaggio rispetto ai cicli più lunghi di primachina necessari per la cura radicale. Il suo uso sarà progressivamente limitato se non può essere utilizzato in combinazione con gli ACT. Questo studio valuterà se il DHA-PPQ riduca o meno in modo significativo l'efficacia curativa radicale della tafenochina rispetto alla clorochina.