DHA-PPQ vs CHQ com Tafenoquina para monoinfecção por P. Vivax (ACTQ)

A malária por Plasmodium vivax é uma das principais causas de morbidade e contribui significativamente para a mortalidade em regiões tropicais (Battle et al. 2019). As recaídas são a principal causa de doença e, em contextos de transmissão mais elevada, contribuem para anemia grave e morte de crianças pequenas, bem como para a perda da gravidez.

O sudeste da Ásia tem a maior proporção da carga global estimada de carga de malária P. vivax 51,2% (7,2 milhões de 14,3 milhões) em 2017.

No sudeste da Ásia, mais da metade dos pacientes tratados para uma infecção aguda por P. vivax no estágio sanguíneo desenvolverá pelo menos uma recaída (Betuela et al. 2012; Chu et al. 2018; Commons et al. 2019; Luxemburger et al. 1999; Poespoprodjo et al. 2009; Sutanto et al. 2013) se um medicamento anti-recaída não for administrado. A única droga amplamente disponível para prevenir recaídas (cura radical) atualmente é a 8-aminoquinolina primaquina. As doses de primaquina necessárias para prevenir recaídas no sudeste da Ásia e na região do Pacífico Ocidental são maiores do que em outros lugares. O P. vivax tem mais recaídas nessas regiões onde, com grandes populações, mais de 80% da carga global de P. vivax ocorre, portanto, é provável que a maioria das recaídas do mundo ocorra no leste da Ásia e, portanto, os benefícios da cura radical eficaz são maiores nessa área .

A adesão ao regime de primaquina de 14 dias atualmente recomendado é variável e isso compromete o uso generalizado e a eficácia da primaquina (Cheoymang et al. 2015; Grietens et al. 2010; Leslie et al. 2004; Maneeboonyang et al. 2011). Recentemente, uma 8-aminoquinolina de eliminação lenta, a tafenoquina, tornou-se disponível e foi registrada em vários países. A tafenoquina pode ser administrada em dose única (Lacerda et al. 2019; Llanos-Cuentas et al. 2014a; Llanos-Cuentas et al. 2019), o que permite a dosagem supervisionada. No entanto, a tafenoquina é contraindicada em pessoas com atividade de G6PD abaixo de 70%, pois pode causar hemólise significativa na deficiência de G6PD (incluindo em mulheres heterozigotas que podem apresentar resultados normais com as triagens qualitativas atuais). Assim, o teste quantitativo de deficiência de G6PD é necessário para identificar indivíduos com atividade intermediária de G6PD para garantir que heterozigotos femininos com deficiência de G6PD não sejam inscritos. Testes G6PD quantitativos próximos ao paciente (G6PD Biosensor) (Bancone et al. 2018; Pal et al. 2019; Zobrist et al. 2021) que fornecem um resultado quantitativo serão usados ​​antes da prescrição de tafenoquina.

A dose de tafenoquina atualmente recomendada é subótima. A dose de 300 mg provou ser significativamente inferior à dose baixa de primaquina em uma meta-análise dos estudos de fase 3 quando restrita à região do Sudeste Asiático (Llanos-Cuentas et al. 2019; Watson et al. 2022).

Esses dados e uma meta-análise de dados de pacientes individuais de todos (> 1.000) pacientes nos estudos de pré-registro (Watson et al. 2022) sugerem que uma dose adulta de 450 mg de tafenoquina é necessária nas regiões do Sudeste Asiático e do Pacífico Ocidental (Figuras 2-3). Doses de até 1200mg mostraram-se seguras e bem toleradas em indivíduos normais com G6PD.

No entanto, um estudo recente sugere que os ACTs podem antagonizar a eficácia curativa da tafenoquina. Se for verdade, isso complicaria o tratamento atual tanto da malária falciparum quanto da malária vivax com um único medicamento de estágio sanguíneo. Os resultados do estudo INSPECTOR em soldados indonésios que retornaram a áreas não endêmicas mostraram eficácia curativa radical muito baixa com tafenoquina em combinação com DHA-PPQ (21%) - uma eficácia semelhante ao DHA-PPQ sozinho (11%) (Baird e outros 2020).

Isso levou a uma atualização do rótulo do produto para Krintafel® (a forma de marca de tafenoquina nos EUA) de que a tafenoquina deve ser combinada apenas com cloroquina e não com outros antimaláricos, como terapias combinadas à base de artemisinina (ACT) (CDC 2020). Isso agora impede o uso de tafenoquina em áreas com parasitas P. vivax resistentes à cloroquina, onde os programas nacionais de malária recomendam ACTs para malária vivax. Como a resistência à cloroquina em P. vivax está aumentando, isso representa um sério desafio para o uso potencial desse novo antimalárico de cura radical. No entanto, esse resultado está em desacordo com nossos estudos anteriores com a primaquina estrutural e mecanisticamente semelhante, em que as eficácias curativas radicais foram semelhantes às combinações de DHA-PPQ e cloroquina (Chu et al. 2019). Se o DHA-PPQ pode ser combinado de forma eficaz com a tafenoquina, precisa ser resolvido rapidamente para orientar a implantação.

A tafenoquina pode ser particularmente valiosa em Mianmar, devastado pelo conflito, onde a malária vivax está fora de controle e os serviços de saúde foram interrompidos. Este ensaio clínico e avaliação operacional serão realizados dentro da rede estabelecida de trabalhadores de saúde de aldeia (VHW) no leste de Mianmar.

Justificativa Científica

A tafenoquina, como regime de dose única, tem uma tremenda vantagem sobre os cursos mais longos de primaquina necessários para a cura radical. Seu uso será progressivamente restrito se não puder ser usado em combinação com ACTs. Este estudo avaliará se o DHA-PPQ reduz significativamente a eficácia curativa do radical tafenoquina em comparação com a cloroquina.