Myositis Interstitiel lungesygdom Nintedanib-forsøg (MINT)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen har givet skriftligt informeret samtykke
2. Godkendelse fra lokal behandlende læge (kun udført ved præ-screening for fjerntliggende patienter såvel som for lokale patienter, der ikke aktivt behandles på det lokale sted).
3. Forsøgsperson bor i USA
4. Voksen: Alder ≥ 18 år
5. Emnet kan tale, læse og forstå engelsk eller spansk
6. Forsøgspersonen er villig og i stand til at udføre alle undersøgelsesprocedurer.
7. Validitet/gentagelighed af hjemmespirometri bekræftet af PFT-laborant/MD gennem telemedicin i henhold til American Thoracic Society-retningslinjer.
8. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge 2 pålidelige præventionsmetoder i løbet af forsøgsperioden.

9. Bekræftet diagnose af myositis (2017 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism klassifikationskriterier eller tilstedeværelse af et af følgende myositis-specifikke eller -associerede autoantistoffer).

   1. Anti-syntetase autoantistof (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 eller SSA (i fravær af klinisk diagnose af systemisk sklerose eller primært Sjogren syndrom).

10. Fibroserende interstitiel lungesygdom (ILD):

    1. HRCT brystet inden for 12 måneder efter screeningsbesøg med fibroserende ILD (retikulære forandringer, traction bronchiectasis og/eller honeycombing)
    2. Ingen anden identificerbar årsag til fibrose
    3. Følgende sameksisterende egenskaber forventes og accepteres: opacitet af slebet glas, øvre lunge eller peri-bronchovaskulær dominans, mosaikdæmpning, luftindfangning, konsolidering og centrilobulære knuder.

11. Progressiv ILD: Defineret som opfyldelse af ≥1 af følgende kriterier inden for 24 måneder efter screeningsbesøget.

    1. ≥10 % relativ nedgang i FVC % forudsagt (%pred)
    2. ≥5 men <10 % relativ nedgang i FVC %pred med forværret dyspnø.
    3. ≥5 men <10 % relativ nedgang i FVC %pred med forværring af HRCT fibrotiske forandringer i brystet
    4. Forværring af dyspnø med forværring af HRCT-fibrose i brystet
12. Sværhedsgraden af ​​ILD: FVC > 40 % af forventet og ≤ 80 % af forventet.

13. Standardbehandling (SOC) terapi: (Se: SOC immunsuppression og udvaskning under afsnit 6.2 for detaljer)

    1. Tilladt SOC omfatter maksimalt 2: 1 glukokortikoid (GC) og 1 ikke-GC immunsuppressiv medicin (IS) eller 2 ikke-GC immunsuppressiv medicin.
    2. Tilladt IS-komponent i SOC-regimet skal være startet mindst 12 uger før og være stabil i mindst 4 uger før screeningsbesøg.
    3. Tilladt GC-komponent i SOC-regimen skal være startet mindst 4 uger før og være stabil i mindst 2 uger før screeningsbesøg.
    4. Tilladt IS og GC:

    Glukokortikoid (maksimal dosis ≤20 mg/dag; prednisonækvivalent). Mycophenolatmofetil (maks. dosis 3 g/dag) Mycophenolsyre (maks. dosis 1440 mg/dag) Azathioprin (maks. dosis 2,5 mg/kg/dag) Methotrexat (maks. dosis 25 mg/uge Tacrolimus (maks. dosis 10 mg/dag) Cyclosporin ( maks. dosis 200 mg/dag) Leflunomid (maks. dosis 20 mg/dag) Sulfasalazin (maks. dosis 3 g/dag) IVIG (intravenøst ​​immunglobulin) eller SQIG (subkutant immunglobulin) (maks. dosis 2 g/kg/måned). Rituximab er tilladt, hvis det gives ≥4 uger før screening. Hydroxychloroquin er tilladt og betragtes ikke som SOC IS-behandling. Inhalationsmedicin(er) mod lungesygdom er tilladt, hvis påbegyndt > 4 uger før screening.

    Bør forblive stabil gennem hele undersøgelsen.

14. Negativ graviditetstest

Ekskluderingskriterier:

1. Planlagt større kirurgiske indgreb inden for forsøgsperioden på 24 uger.
2. Kvinder, der er gravide, ammer, eller som planlægger at blive gravide, mens de er i forsøget.

3. Kvinder i den fødedygtige alder* er ikke villige eller i stand til at bruge mindst to meget effektive præventionsmetoder.

   1. For kvinder med reproduktionspotentiale: Anvendelse af højeffektiv prævention i mindst 1 måned før indgivelse af forsøgslægemiddel og aftale om at bruge en sådan metode under undersøgelsesdeltagelsen og i yderligere 28 dage efter afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet.
   2. For mænd med reproduktionspotentiale: brug af kondomer eller andre metoder til at sikre effektiv prævention med en partner

   Eksempler på højeffektiv prævention er:

   • Et godkendt hormonpræventionsmiddel såsom orale præventionsmidler, nødprævention brugt som anvist, plastre, implantater, injektioner, ringe eller hormonimprægneret intrauterin enhed (IUD)

     • En kvinde anses for at være den fødedygtige, dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral oophorektomi.

4. Alvorlig lungesygdom er defineret ved følgende inden for de sidste 6 måneder før screeningen:

   1. FVC ≤40 procent forudsagt
   2. DLCO <30 % af forventet procent (korrigeret for Hb)
   3. O2-behov på ≥10 L i hvile baseret på hjemme-iltrecept.
   4. Patient opført til lungetransplantation eller aktivt gennemgår lungetransplantationsevaluering.

5. Moderat til svær aktiv muskelsygdom fra myositis i henhold til et af kriterierne:

   1. Kreatinkinase (CK) > 1000 U/ml.
   2. Moderat til alvorligt dermatomyositis udslæt i henhold til undersøgerens vurdering (hvis der er udslæt)
   3. Moderat til svær gigt i henhold til undersøgelsens vurdering
   4. Moderat til svær muskelsvaghed ifølge Sit til Stå 30 sekunder af < 7.
6. Anamnese med eller igangværende alvorlig aktiv, kronisk eller tilbagevendende infektion inden for 4 uger efter screening

7. Signifikant pulmonal hypertension (PH) er defineret ved et af følgende:

   1. Tidligere klinisk diagnose af moderat til svær PH eller signifikant højre hjertesvigt.
   2. Anamnese med ekkokardiografiske tegn på signifikant højre hjertesvigt eller moderat til svær PH (TR jet >= 2,9 m/s og tegn på højre ventrikel (RV) dysfunktion; TR jet > 3,4; et højre ventrikel systolisk tryk (RVSP) > 40-55 med tegn på RV-belastning eller dysfunktion og RVSP > 55 uanset.
   3. Anamnese med kateterisering af højre hjerte, der viser et hjerteindeks ≤ 2,2 l/min/m² eller sværhedsgraden af ​​pulmonal hypertension (mPAP) >40 millimeter kviksølv (mmHg) med et pulmonært kapillært kiletryk (PCWP) <15 mmHg
   4. PH, der kræver oral, IV eller inhaleret behandling (såsom epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, ambrisentan, sildenafil og tadalafil).

8. Øget blødningsrisiko, defineret ved et af følgende:

   1. Patienter, der har brug for

      • Fibrinolyse, fulddosis terapeutisk antikoagulering (f. vitamin K-antagonister, direkte trombinhæmmere, heparin, faktor Xa-hæmmere, lavmolekylært heparin)
      • Højdosis antiblodpladebehandling (>325 mg acetylsalicylsyre eller >75 mg clopidogrel).
   2. Anamnese med hæmoragisk centralnervesystem (CNS) hændelse inden for 12 måneder efter screening.

   3. Enhver af følgende inden for 3 måneder efter screening:

      • Hæmoptyse eller hæmaturi
      • Aktiv gastrointestinal (GI) blødning eller aktive GI-sår.
   4. Koagulationsparametre: International normaliseret ratio (INR) >2, forlængelse af protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) med >1,5 x ULN ved screening.
9. Anamnese med en trombotisk hændelse (inklusive slagtilfælde og forbigående iskæmisk anfald) inden for 12 måneder efter screening.

10. Alvorlig kardiovaskulær sygdom, en af ​​følgende:

    1. Svær hypertension, ukontrolleret under behandling (≥160/100 mmHg), inden for 6 måneder efter screening.
    2. Myokardieinfarkt eller ustabil hjerteangina inden for 6 måneder efter screening.
11. Patienter med underliggende kronisk leversygdom (Child-Pugh A, B eller C leverinsufficiens).
12. Kendt overfølsomhed over for forsøgsmedicinen eller dens komponenter (dvs. sojalecithin)
13. Andre sygdomme, der kan interferere med testprocedurer eller efter investigatorens vurdering, kan interferere med forsøgsdeltagelse (såsom væsentlige GI-problemer som irritabel tyktarm, inflammatorisk tarmsygdom, nylig abdominal kirurgi, divertikulær sygdom) eller betydelige andre lungesygdomme (f.eks. som alvorlig obstruktiv lungesygdom såsom svær astma eller svær kronisk obstruktiv lungesygdom osv.) eller kan sætte patienten i fare, når han deltager i dette forsøg.
14. Forventet levetid for en anden sygdom end ILD < 2,5 år (Investigators vurdering).
15. Efter investigators mening enhver tilstand, der udelukker deltagelse og afslutning af undersøgelsen, inklusive aktivt alkohol- og stofmisbrug eller patienter, der ikke er i stand til at forstå eller følge forsøgsprocedurer.
16. Anden forsøgsbehandling blev modtaget inden for 1 måned eller 6 halveringstider (alt efter hvad der var størst) før screeningsbesøget.
17. Tidligere behandling med nintedanib eller pirfenidon (brugt lægemidlet i ≥ 1 måned eller historie med intolerance/bivirkninger)

18. Aktuel eller nylig brug af en eller flere af følgende lægemidler (se: SOC immunsuppression og udvaskning under afsnit 6.2 for detaljer)

    1. Cyclophosphamid inden for 3 måneder efter baseline.
    2. Rituximab inden for 4 uger efter baseline.
    3. Antitumornekrosefaktor (infliximab, golimumab eller certolizumab) inden for 8 uger eller adalimumab inden for 4 uger og etanercept inden for 2 uger efter baseline.
    4. Janus kinasehæmmere (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, andre) inden for 4 uger efter baseline.
    5. Anakinra inden for 1 uge efter baseline.
    6. Andre biologiske midler såsom tocilizumab, abatacept osv. inden for 4 uger efter baseline.

19. Sikkerhedslaboratorieabnormitet som en af ​​nedenstående

    1. Aspartattransferase (AST), alaninaminotransferase (ALAT) > 1,5 x ULN ved screening, medmindre det vurderes på grund af aktiv myositis, i hvilket tilfælde CK også er unormalt forhøjet, og forholdet mellem ASAT eller ALAT med CK-niveauer (justeret som x ULN) bør være < 2,0 og gamma-glutamyltransferase < 2,0 x ULN.
    2. Bilirubin > 1,5 x ULN ved screening
    3. Kreatininclearance <30 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault formel ved screening.
    4. Hgb < 9,0
    5. Blodpladetal < 100.000/mm3

    6. Hvide blodlegemer < 3000/mm3

       -