Myositis interstitielle Lungenerkrankung Nintedanib-Studie (MINT)

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt hat eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben
2. Genehmigung durch den behandelnden Arzt vor Ort (bei der Voruntersuchung nur für entfernte Patienten sowie für Patienten vor Ort, die nicht aktiv am lokalen Standort behandelt werden).
3. Das Subjekt lebt in den Vereinigten Staaten
4. Erwachsener: Alter ≥ 18 Jahre
5. Das Subjekt kann Englisch oder Spanisch sprechen, lesen und verstehen
6. Das Subjekt ist bereit und in der Lage, alle Studienverfahren durchzuführen.
7. Validität/Wiederholbarkeit der Spirometrie zu Hause bestätigt durch PFT-Labortechniker/MD per Telemedizin gemäß den Richtlinien der American Thoracic Society.
8. Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Testphase 2 zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden.

9. Bestätigte Diagnose einer Myositis (2017 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Klassifizierungskriterien oder Vorhandensein eines der folgenden Myositis-spezifischen oder -assoziierten Autoantikörper).

   1. Anti-Synthetase-Autoantikörper (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-Gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 oder SSA (in Ermangelung einer klinischen Diagnose einer systemischen Sklerose oder eines primären Sjögren-Syndroms).

10. Fibrosierende interstitielle Lungenerkrankung (ILD):

    1. HRCT-Thorax innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening-Besuch mit fibrosierender ILD (retikuläre Veränderungen, Traktionsbronchiektasie und/oder Wabenbildung)
    2. Keine andere identifizierbare Ursache der Fibrose
    3. Die folgenden koexistierenden Merkmale werden erwartet und akzeptiert: Milchglastrübung, Vorherrschen der oberen Lunge oder peribronchovaskulärer Bereiche, Mosaikdämpfung, Lufteinschlüsse, Konsolidierung und zentrilobuläre Knötchen.

11. Progressive ILD: Definiert als Erfüllung von ≥ 1 der folgenden Kriterien innerhalb von 24 Monaten nach dem Screening-Besuch.

    1. ≥10 % relativer Rückgang des FVC % vorhergesagt (% pred)
    2. ≥ 5, aber < 10 % relative Abnahme der FVC %pred mit Verschlechterung der Dyspnoe.
    3. ≥ 5, aber < 10 % relativer Rückgang der FVC %pred mit sich verschlechternden HRCT-fibrotischen Veränderungen im Thorax
    4. Verschlechterung der Dyspnoe mit Verschlechterung der Thorax-HRCT-Fibrose
12. Der Schweregrad der ILD: FVC > 40 % des Sollwerts und ≤ 80 % des Sollwerts.

13. Standard-of-Care (SOC)-Therapie: (Einzelheiten siehe: SOC-Immunsuppression und Auswaschung in Abschnitt 6.2)

    1. Das zulässige SOC umfasst maximal 2: 1 Glukokortikoid (GC) und 1 nicht-GC-immunsuppressives Medikament (IS) oder 2 nicht-GC-immunsuppressive Medikamente.
    2. Die zulässige IS-Komponente des SOC-Regimes muss mindestens 12 Wochen zuvor begonnen worden sein und mindestens 4 Wochen vor dem Screening-Besuch stabil sein.
    3. Die zulässige GC-Komponente des SOC-Regimes muss mindestens 4 Wochen zuvor begonnen worden sein und mindestens 2 Wochen vor dem Screening-Besuch stabil sein.
    4. Zulässige IS und GC:

    Glucocorticoid (maximale Dosis ≤ 20 mg/Tag; Prednison-Äquivalent). Mycophenolatmofetil (maximale Dosis 3 g/Tag) Mycophenolsäure (maximale Dosis 1440 mg/Tag) Azathioprin (maximale Dosis 2,5 mg/kg/Tag) Methotrexat (maximale Dosis 25 mg/Woche Tacrolimus (maximale Dosis 10 mg/Tag) Cyclosporin ( maximale Dosis 200 mg/Tag) Leflunomid (maximale Dosis 20 mg/Tag) Sulfasalazin (maximale Dosis 3 g/Tag) IVIG (intravenöses Immunglobulin) oder SQIG (subkutanes Immunglobulin) (maximale Dosis 2 g/kg/Monat). Rituximab ist erlaubt, wenn es ≥4 Wochen vor dem Screening verabreicht wird. Hydroxychloroquin ist erlaubt und wird nicht als SOC-IS-Therapie betrachtet. Inhalative Medikamente gegen Lungenerkrankungen sind erlaubt, wenn sie > 4 Wochen vor dem Screening begonnen werden.

    Sollte während der gesamten Studie stabil bleiben.

14. Schwangerschaftstest negativ

Ausschlusskriterien:

1. Geplante größere chirurgische Eingriffe innerhalb des Probezeitraums von 24 Wochen.
2. Frauen, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.

3. Frauen im gebärfähigen Alter*, die nicht bereit oder in der Lage sind, mindestens zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

   1. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Verwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 1 Monat vor der Verabreichung des Studienmedikaments und Zustimmung zur Anwendung einer solchen Methode während der Studienteilnahme und für weitere 28 Tage nach Ende der Verabreichung des Studienmedikaments.
   2. Für Männer im gebärfähigen Alter: Verwendung von Kondomen oder anderen Methoden zur Gewährleistung einer wirksamen Empfängnisverhütung mit einem Partner

   Beispiele für hochwirksame Verhütungsmittel sind:

   • Ein zugelassenes hormonelles Verhütungsmittel wie orale Kontrazeptiva, Notfallverhütung nach Anweisung, Pflaster, Implantate, Injektionen, Ringe oder ein hormonell imprägniertes Intrauterinpessar (IUP)

     • Eine Frau gilt als gebärfähig, d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie.

4. Eine schwere Lungenerkrankung ist definiert durch Folgendes innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening:

   1. FVC ≤40 Prozent vorhergesagt
   2. DLCO < 30 % des vorhergesagten Prozentsatzes (korrigiert für Hb)
   3. O2-Bedarf von ≥10 l in Ruhe, basierend auf der Sauerstoffverordnung für zu Hause.
   4. Patient, der für eine Lungentransplantation gelistet ist oder sich aktiv einer Lungentransplantationsbewertung unterzieht.

5. Mittelschwere bis schwere aktive Muskelerkrankung durch Myositis gemäß einem der Kriterien:

   1. Kreatinkinase (CK) > 1000 U/ml.
   2. Mittelschwerer bis schwerer Dermatomyositis-Ausschlag gemäß Prüfarztbeurteilung (falls Hautausschlag vorhanden)
   3. Mittelschwere bis schwere Arthritis gemäß Prüfarztbeurteilung
   4. Mäßige bis schwere Muskelschwäche gemäß Sit to Stand 30 Sekunden von < 7.
6. Vorgeschichte oder anhaltende schwere aktive, chronische oder wiederkehrende Infektion innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening

7. Signifikante pulmonale Hypertonie (PH) wird durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   1. Frühere klinische Diagnose einer mittelschweren bis schweren PH oder einer signifikanten Rechtsherzinsuffizienz.
   2. Anamnestisch echokardiographischer Nachweis einer signifikanten Rechtsherzinsuffizienz oder mittelschwerer bis schwerer PH (TR-Jet >= 2,9 m/s und Anzeichen einer rechtsventrikulären (RV) Dysfunktion; TR-Jet > 3,4; ein systolischer Druck des rechten Ventrikels (RVSP) > 40-55 mit Anzeichen einer RV-Belastung oder -Funktionsstörung und RVSP > 55, unabhängig davon.
   3. Vorgeschichte einer Rechtsherzkatheterisierung mit einem Herzindex von ≤ 2,2 l/min/m² oder einem Schweregrad der pulmonalen Hypertonie (mPAP) > 40 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) mit einem pulmonalen Kapillarkeildruck (PCWP) < 15 mmHg
   4. PH, die eine orale, intravenöse oder inhalative Therapie erfordert (z. B. Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost, Bosentan, Ambrisentan, Sildenafil und Tadalafil).

8. Erhöhtes Blutungsrisiko, definiert durch eines der folgenden Merkmale:

   1. Patienten, die benötigen

      • Fibrinolyse, therapeutische Antikoagulation in voller Dosis (z. Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombininhibitoren, Heparin, Faktor-Xa-Inhibitoren, niedermolekulares Heparin)
      • Hochdosierte Thrombozytenaggregationshemmung (> 325 mg Acetylsalicylsäure oder > 75 mg Clopidogrel).
   2. Vorgeschichte eines hämorrhagischen Ereignisses des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.

   3. Eines der folgenden innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening:

      • Hämoptyse oder Hämaturie
      • Aktive gastrointestinale (GI) Blutungen oder aktive GI-Geschwüre.
   4. Gerinnungsparameter: International Normalized Ratio (INR) >2, Verlängerung der Prothrombinzeit (PT) und aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) um >1,5 x ULN beim Screening.
9. Vorgeschichte eines thrombotischen Ereignisses (einschließlich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke) innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening.

10. Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, eine der folgenden:

    1. Schwere Hypertonie, unkontrolliert unter Behandlung (≥160/100 mmHg), innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
    2. Myokardinfarkt oder instabile Herzangina innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
11. Patienten mit zugrunde liegender chronischer Lebererkrankung (Leberfunktionsstörung Child-Pugh A, B oder C).
12. Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Studienmedikament oder seinen Bestandteilen (d. h. Sojalecithin)
13. Andere Krankheiten, die die Testverfahren beeinträchtigen oder nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen können (z als schwere obstruktive Lungenerkrankung wie schweres Asthma oder schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung usw.) oder den Patienten während der Teilnahme an dieser Studie einem Risiko aussetzen.
14. Lebenserwartung für eine andere Krankheit als ILD < 2,5 Jahre (Beurteilung durch den Prüfarzt).
15. Nach Ansicht des Prüfarztes jede Bedingung, die die Teilnahme und den Abschluss der Studie ausschließt, einschließlich aktiver Alkohol- und Drogenmissbrauch oder Patienten, die nicht in der Lage sind, die Studienverfahren zu verstehen oder zu befolgen.
16. Eine andere Prüftherapie wurde innerhalb von 1 Monat oder 6 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer war) vor dem Screening-Besuch erhalten.
17. Vorherige Behandlung mit Nintedanib oder Pirfenidon (Einnahme des Medikaments für ≥ 1 Monat oder Vorgeschichte von Unverträglichkeiten/Nebenwirkungen)

18. Aktuelle oder kürzliche Anwendung eines oder mehrerer der folgenden Medikamente (Einzelheiten siehe: SOC-Immunsuppression und Auswaschung in Abschnitt 6.2)

    1. Cyclophosphamid innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn.
    2. Rituximab innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn.
    3. Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (Infliximab, Golimumab oder Certolizumab) innerhalb von 8 Wochen oder Adalimumab innerhalb von 4 Wochen und Etanercept innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn.
    4. Januskinase-Inhibitoren (Tofacitinib, Upadacitinib, Baricitinib, andere) innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn.
    5. Anakinra innerhalb von 1 Woche nach Studienbeginn.
    6. Andere biologische Wirkstoffe wie Tocilizumab, Abatacept usw. innerhalb von 4 Wochen nach Studienbeginn.

19. Anomalie im Sicherheitslabor wie eine der folgenden

    1. Aspartattransferase (AST), Alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN beim Screening, es sei denn, dies wird aufgrund einer aktiven Myositis vermutet, in diesem Fall ist die CK ebenfalls abnormal erhöht und das Verhältnis von AST- oder ALT- zu CK-Spiegeln (angepasst als x ULN) sollte sein < 2,0 und Gamma-Glutamyltransferase < 2,0 x ULN sein.
    2. Bilirubin > 1,5 x ULN beim Screening
    3. Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel beim Screening.
    4. HGB < 9,0
    5. Thrombozytenzahl < 100.000/mm3

    6. Weiße Blutkörperchen < 3000/mm3

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