Miosite Doença Pulmonar Intersticial Nintedanib Trial (MINT)

Critério de inclusão:

1. O sujeito forneceu consentimento informado por escrito
2. Aprovação do médico assistente local (realizada na pré-triagem apenas para pacientes remotos, bem como para pacientes locais que não estão sendo ativamente atendidos no local).
3. Sujeito mora nos Estados Unidos
4. Adulto: Idade ≥ 18 anos
5. Sujeito pode falar, ler e entender inglês ou espanhol
6. O sujeito está disposto e é capaz de realizar todos os procedimentos do estudo.
7. Validade/repetibilidade da espirometria domiciliar confirmada pelo técnico de laboratório PFT/MD por meio de telemedicina de acordo com as diretrizes da American Thoracic Society.
8. Homens e mulheres com potencial reprodutivo devem concordar em usar 2 métodos confiáveis ​​de controle de natalidade durante o período experimental.

9. Diagnóstico confirmado de miosite (critérios de classificação do American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism de 2017 ou presença de um dos seguintes autoanticorpos específicos ou associados à miosite).

   1. Autoanticorpo anti-sintetase (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gama, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 ou SSA (na ausência de diagnóstico clínico de esclerose sistêmica ou síndrome de Sjogren primária).

10. Doença pulmonar intersticial fibrosante (DPI):

    1. TCAR de tórax dentro de 12 meses da consulta de triagem com DPI fibrosante (alterações reticulares, bronquiectasia de tração e/ou faveolamento)
    2. Nenhuma outra causa identificável de fibrose
    3. As seguintes características coexistentes são esperadas e aceitas: opacidade em vidro fosco, pulmão superior ou predominância peribroncovascular, atenuação em mosaico, aprisionamento de ar, consolidação e nódulos centrolobulares.

11. DPI progressiva: Definida como o cumprimento de ≥1 dos seguintes critérios dentro de 24 meses da visita de triagem.

    1. ≥10% de declínio relativo em FVC% previsto (%pré)
    2. ≥5, mas <10% de declínio relativo na %preparação de CVF com piora da dispneia.
    3. ≥5, mas <10% de declínio relativo na %previa de CVF com piora das alterações fibróticas na TCAR torácica
    4. Piora da dispneia com piora da fibrose torácica na TCAR
12. A gravidade da DPI: CVF > 40% do previsto e ≤ 80% do previsto.

13. Terapia padrão de tratamento (SOC): (Consulte: imunossupressão SOC e washout na seção 6.2 para obter detalhes)

    1. O SOC permitido inclui um máximo de 2: 1 glicocorticóide (GC) e 1 medicamento imunossupressor (IS) não GC ou 2 medicamentos imunossupressores não GC.
    2. O componente IS permitido do regime SOC deve ter sido iniciado pelo menos 12 semanas antes e estar estável por pelo menos 4 semanas antes da consulta de triagem.
    3. O componente GC permitido do regime SOC deve ter sido iniciado pelo menos 4 semanas antes e estar estável por pelo menos 2 semanas antes da consulta de triagem.
    4. IS e GC permitidos:

    Glicocorticoide (dose máxima ≤20 mg/dia; equivalente a prednisona). Micofenolato de mofetil (dose máxima de 3 g/dia) Ácido micofenólico (dose máxima de 1440 mg/dia) Azatioprina (dose máxima de 2,5 mg/kg/dia) Metotrexato (dose máxima de 25 mg/semana Tacrolimus (dose máxima de 10 mg/dia) Ciclosporina ( dose máxima 200 mg/dia) Leflunomida (dose máxima 20 mg/dia) Sulfasalazina (dose máxima 3 g/dia) IVIG (imunoglobulina intravenosa) ou SQIG (imunoglobulina subcutânea) (dose máxima 2 g/kg/mês). O rituximabe é permitido se administrado ≥4 semanas antes da triagem A hidroxicloroquina é permitida e não considerada como terapia SOC IS. Medicação(ões) inalatória(s) para doença pulmonar é permitida se iniciada > 4 semanas antes da triagem.

    Deve permanecer estável durante todo o estudo.

14. teste de gravidez negativo

Critério de exclusão:

1. Grandes procedimentos cirúrgicos planejados dentro do período experimental de 24 semanas.
2. Mulheres grávidas, amamentando ou que planejam engravidar durante o estudo.

3. Mulheres com potencial para engravidar* que não desejam ou não são capazes de usar pelo menos dois métodos altamente eficazes de controle de natalidade.

   1. Para mulheres com potencial reprodutivo: uso de contracepção altamente eficaz por pelo menos 1 mês antes da administração do medicamento do estudo e concordância em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 28 dias após o término da administração do medicamento do estudo.
   2. Para homens com potencial reprodutivo: uso de preservativos ou outros métodos para garantir contracepção eficaz com um parceiro

   Exemplos de contracepção altamente eficazes são:

   • Um contraceptivo hormonal aprovado, como contraceptivos orais, contracepção de emergência usada conforme indicado, adesivos, implantes, injeções, anéis ou dispositivo intrauterino (DIU) impregnado com hormônios

     • Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral.

4. A doença pulmonar grave é definida pelo seguinte nos últimos 6 meses antes da triagem:

   1. CVF ≤40% previsto
   2. DLCO <30% do percentual previsto (corrigido para Hb)
   3. Necessidade de O2 de ≥10 L em repouso com base na prescrição de oxigênio domiciliar.
   4. Paciente listado para transplante de pulmão ou em avaliação ativa para transplante de pulmão.

5. Doença muscular ativa moderada a grave por miosite de acordo com qualquer um dos critérios:

   1. Creatina quinase (CK) > 1000 U/mL.
   2. Erupções dermatomiosite moderadas a graves de acordo com a avaliação do investigador (se houver erupção cutânea)
   3. Artrite moderada a grave de acordo com a avaliação do investigador
   4. Fraqueza muscular moderada a grave conforme Sentar para Levantar 30 segundos de < 7.
6. História ou infecção grave ativa, crônica ou recorrente em curso dentro de 4 semanas após a triagem

7. Hipertensão Pulmonar Significativa (HP) é definida por qualquer um dos seguintes:

   1. Diagnóstico clínico prévio de HP moderada a grave ou insuficiência cardíaca direita significativa.
   2. História de evidência ecocardiográfica de insuficiência cardíaca direita significativa ou HP moderada a grave (jato TR >= 2,9 m/s e sinais de disfunção do ventrículo direito (VD); jato TR > 3,4; pressão sistólica do ventrículo direito (RVSP) > 40-55 com evidência de tensão ou disfunção do VD e RVSP > 55 independentemente.
   3. História de cateterismo cardíaco direito mostrando um índice cardíaco ≤ 2,2 l/min/m² ou gravidade da hipertensão pulmonar (mPAP) >40 milímetros de mercúrio (mmHg) com uma pressão capilar pulmonar (PCWP) <15mmHg
   4. HP que requer terapia oral, IV ou inalatória (como epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentana, ambrisentana, sildenafil e tadalafil).

8. Aumento do risco de sangramento, definido por qualquer um dos seguintes:

   1. Pacientes que requerem

      • Fibrinólise, anticoagulação terapêutica de dose completa (p. antagonistas da vitamina K, inibidores diretos da trombina, heparina, inibidores do fator Xa, heparina de baixo peso molecular)
      • Terapia antiplaquetária de alta dose (>325mg de ácido acetilsalicílico ou >75mg de clopidogrel).
   2. História de evento hemorrágico do sistema nervoso central (SNC) dentro de 12 meses após a triagem.

   3. Qualquer um dos seguintes dentro de 3 meses após a triagem:

      • Hemoptise ou hematúria
      • Hemorragia gastrointestinal (GI) ativa ou úlceras GI ativas.
   4. Parâmetros de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) >2, prolongamento do tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) em >1,5 x LSN na triagem.
9. História de um evento trombótico (incluindo acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório) dentro de 12 meses após a triagem.

10. Doença cardiovascular grave, qualquer uma das seguintes:

    1. Hipertensão grave, não controlada sob tratamento (≥160/100 mmHg), dentro de 6 meses após a triagem.
    2. Infarto do miocárdio ou angina cardíaca instável dentro de 6 meses após a triagem.
11. Pacientes com doença hepática crônica subjacente (comprometimento hepático Child-Pugh A, B ou C).
12. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo ou seus componentes (ou seja, lecitina de soja)
13. Outras doenças que podem interferir nos procedimentos de teste ou no julgamento do investigador podem interferir na participação no estudo (como problemas gastrointestinais significativos, como síndrome do intestino irritável, doença inflamatória intestinal, cirurgia abdominal recente, doença diverticular) ou outras doenças pulmonares significativas (como como doença pulmonar obstrutiva grave, como asma grave ou doença pulmonar obstrutiva crônica grave, etc.) ou pode colocar o paciente em risco ao participar deste estudo.
14. Expectativa de vida para uma doença que não seja DPI < 2,5 anos (avaliação do investigador).
15. Na opinião do investigador, qualquer condição que impeça a participação e a conclusão do estudo, incluindo abuso ativo de álcool e drogas ou pacientes incapazes de entender ou seguir os procedimentos do estudo.
16. Outra terapia experimental foi recebida dentro de 1 mês ou 6 meias-vidas (o que for maior) antes da visita de triagem.
17. Tratamento anterior com nintedanibe ou pirfenidona (tomou o medicamento por ≥ 1 mês ou história de intolerância/efeitos colaterais)

18. Uso atual ou recente de um ou mais dos seguintes medicamentos (consulte: imunossupressão SOC e washout na seção 6.2 para obter detalhes)

    1. Ciclofosfamida dentro de 3 meses da linha de base.
    2. Rituximabe dentro de 4 semanas da linha de base.
    3. Fator de necrose antitumoral (infliximabe, golimumabe ou certolizumabe) em 8 semanas ou adalimumabe em 4 semanas e etanercepte em 2 semanas da linha de base.
    4. Inibidores da Janus quinase (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, outros) dentro de 4 semanas da linha de base.
    5. Anakinra dentro de 1 semana da linha de base.
    6. Outros agentes biológicos, como tocilizumab, abatacept, etc. dentro de 4 semanas da linha de base.

19. Anormalidade laboratorial de segurança como qualquer uma das abaixo

    1. Aspartato transferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) > 1,5 x LSN na triagem, a menos que seja considerado devido a miosite ativa, caso em que a CK também está anormalmente elevada e a proporção de AST ou ALT pelos níveis de CK (ajustada como x LSN) deve ser < 2,0 e gama-glutamil transferase < 2,0 x LSN.
    2. Bilirrubina > 1,5 x LSN na triagem
    3. Depuração de creatinina <30 mL/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault na triagem.
    4. Hb < 9,0
    5. Contagem de plaquetas < 100.000/mm3

    6. Glóbulos brancos <3000/mm3

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