Миозит Интерстициальное заболевание легких Испытание нинтеданиба (MINT)

Критерии включения:

1. Субъект дал письменное информированное согласие
2. Разрешение от местного лечащего врача (выполняется при предварительном скрининге только для удаленных пациентов, а также для местных пациентов, которые активно не лечатся в местном учреждении).
3. Субъект живет в Соединенных Штатах
4. Взрослый: возраст ≥ 18 лет
5. Субъект может говорить, читать и понимать по-английски или по-испански
6. Субъект желает и способен выполнять все процедуры исследования.
7. Достоверность/повторяемость домашней спирометрии подтверждена лаборантом PFT/MD с помощью телемедицины в соответствии с рекомендациями Американского торакального общества.
8. Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны согласиться на использование 2 надежных методов контроля над рождаемостью в течение испытательного периода.

9. Подтвержденный диагноз миозита (классификационные критерии Американского колледжа ревматологии/Европейской лиги против ревматизма 2017 г. или наличие одного из следующих специфических или ассоциированных с миозитом аутоантител).

   1. Аутоантитела против синтетазы (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Анти-MDA5, TIF1-гамма, Ми-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Анти-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 или SSA (при отсутствии клинического диагноза системной склеродермии или первичного синдрома Шегрена).

10. Фиброзирующая интерстициальная болезнь легких (ИЗЛ):

    1. HRCT органов грудной клетки в течение 12 месяцев после скринингового визита с фиброзирующим ИЗЛ (ретикулярные изменения, тракционные бронхоэктазы и/или сотовый тип)
    2. Отсутствие других идентифицируемых причин фиброза
    3. Ожидаются и допускаются следующие сопутствующие признаки: непрозрачность по типу матового стекла, верхние отделы легких или перибронховаскулярное преобладание, мозаичное затухание, воздушные ловушки, консолидация и центролобулярные узелки.

11. Прогрессирующее ИЗЛ: определяется как соответствие ≥1 из следующих критериев в течение 24 месяцев после скринингового визита.

    1. ≥10% относительное снижение ФЖЕЛ% от прогнозируемого (% пред)
    2. ≥5, но <10% относительное снижение ФЖЕЛ % пред с ухудшением одышки.
    3. ≥5, но <10% относительное снижение ФЖЕЛ %пред с ухудшением фиброзных изменений при КТВР грудной клетки
    4. Ухудшение одышки с ухудшением фиброза грудной клетки HRCT
12. Тяжесть ИЗЛ: ФЖЕЛ > 40% от должного и ≤ 80% от должного.

13. Стандартная терапия (SOC): (подробности см. в разделе 6.2 «Иммуносупрессия и вымывание SOC»)

    1. Допустимый SOC включает максимум 2: 1 глюкокортикоид (ГК) и 1 иммуносупрессивное лекарство, не относящееся к ГК, или 2 иммунодепрессанта, не относящиеся к ГК.
    2. Допустимый компонент ИС режима SOC должен быть начат как минимум за 12 недель до визита и оставаться стабильным в течение как минимум 4 недель до визита для скрининга.
    3. Допустимый ГК-компонент режима SOC должен быть начат как минимум за 4 недели и оставаться стабильным в течение как минимум 2 недель до визита для скрининга.
    4. Допустимые IS и GC:

    Глюкокортикоид (максимальная доза ≤20 мг/сут; эквивалент преднизолона). Микофенолата мофетил (максимальная доза 3 г/день) Микофеноловая кислота (максимальная доза 1440 мг/день) Азатиоприн (максимальная доза 2,5 мг/кг/день) Метотрексат (максимальная доза 25 мг/нед Такролимус (максимальная доза 10 мг/день) Циклоспорин ( максимальная доза 200 мг/день) Лефлуномид (максимальная доза 20 мг/день) Сульфасалазин (максимальная доза 3 г/день) ВВИГ (внутривенный иммуноглобулин) или SQIG (подкожный иммуноглобулин) (максимальная доза 2 г/кг/мес). Ритуксимаб разрешен, если его назначают за ≥4 недель до скрининга. Гидроксихлорохин разрешен и не рассматривается в качестве терапии SOC IS. Ингаляционные препараты для лечения заболеваний легких разрешены, если они были начаты более чем за 4 недели до скрининга.

    Должен оставаться стабильным на протяжении всего исследования.

14. Отрицательный тест на беременность

Критерий исключения:

1. Запланированные крупные хирургические вмешательства в течение испытательного периода в 24 недели.
2. Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.

3. Женщины детородного возраста*, не желающие или не способные использовать как минимум два высокоэффективных метода контроля над рождаемостью.

   1. Для женщин репродуктивного возраста: использование высокоэффективных средств контрацепции не менее чем за 1 месяц до приема исследуемого препарата и согласие на использование такого метода во время участия в исследовании и в течение дополнительных 28 дней после окончания приема исследуемого препарата.
   2. Для мужчин репродуктивного возраста: использование презервативов или других методов для обеспечения эффективной контрацепции с партнером.

   Примерами высокоэффективной контрацепции являются:

   • Утвержденные гормональные контрацептивы, такие как оральные контрацептивы, средства экстренной контрацепции, применяемые по назначению, пластыри, имплантаты, инъекции, кольца или гормонально пропитанные внутриматочные спирали (ВМС).

     • Женщина считается способной к деторождению, то есть фертильной, после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию.

4. Тяжелое заболевание легких определяется по следующим признакам в течение последних 6 месяцев до скрининга:

   1. ФЖЕЛ ≤40 процентов от должного
   2. DLCO <30% от прогнозируемого процента (с поправкой на гемоглобин)
   3. Потребность в кислороде ≥10 л в состоянии покоя на основании домашнего рецепта на кислород.
   4. Пациент внесен в список для трансплантации легких или активно проходит оценку трансплантации легких.

5. Умеренное или тяжелое активное заболевание мышц из-за миозита по любому из критериев:

   1. Креатинкиназа (КК) > 1000 ЕД/мл.
   2. Сыпь от умеренного до тяжелого дерматомиозита по оценке исследователя (при наличии сыпи)
   3. Артрит от умеренной до тяжелой степени по оценке исследователя
   4. От умеренной до сильной мышечной слабости в соответствии с 30-секундным интервалом в положении "Сесть и встать" из <7.
6. История или текущая серьезная активная, хроническая или рецидивирующая инфекция в течение 4 недель после скрининга

7. Значительная легочная гипертензия (ЛГ) определяется любым из следующих признаков:

   1. Предыдущий клинический диагноз ЛГ от умеренной до тяжелой степени или выраженная правожелудочковая недостаточность.
   2. Наличие в анамнезе эхокардиографических признаков выраженной правожелудочковой недостаточности или ЛГ от умеренной до тяжелой (струя ТР >= 2,9 м/с и признаки дисфункции правого желудочка (ПЖ); струя ТР > 3,4; систолическое давление в правом желудочке (СВД) > 40-55 с признаками деформации или дисфункции ПЖ и ПЖПЖ > 55 независимо от этого.
   3. Катетеризация правых отделов сердца в анамнезе с сердечным индексом ≤ 2,2 л/мин/м² или тяжестью легочной гипертензии (mPAP) >40 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) с давлением заклинивания легочных капилляров (PCWP) <15 мм рт.ст.
   4. ЛГ, требующая пероральной, внутривенной или ингаляционной терапии (например, эпопростенолом, трепростинилом, илопростом, бозентаном, амбризентаном, силденафилом и тадалафилом).

8. Повышенный риск кровотечения, определяемый любым из следующих признаков:

   1. Пациенты, которым требуется

      • Фибринолиз, полная доза терапевтических антикоагулянтов (например, антагонисты витамина К, прямые ингибиторы тромбина, гепарин, ингибиторы фактора Ха, низкомолекулярный гепарин)
      • Антитромбоцитарная терапия высокими дозами (>325 мг ацетилсалициловой кислоты или>75 мг клопидогреля).
   2. История геморрагических событий в центральной нервной системе (ЦНС) в течение 12 месяцев после скрининга.

   3. Любое из следующего в течение 3 месяцев после скрининга:

      • Кровохарканье или гематурия
      • Активное желудочно-кишечное кровотечение или активные язвы ЖКТ.
   4. Параметры коагуляции: международное нормализованное отношение (МНО) >2, удлинение протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (аЧТВ) >1,5 x ВГН при скрининге.
9. История тромботического события (включая инсульт и транзиторную ишемическую атаку) в течение 12 месяцев после скрининга.

10. Тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, любое из следующего:

    1. Тяжелая артериальная гипертензия, неконтролируемая на фоне лечения (≥160/100 мм рт. ст.), в течение 6 месяцев после скрининга.
    2. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев после скрининга.
11. Пациенты с сопутствующими хроническими заболеваниями печени (печеночная недостаточность А, В или С по Чайлд-Пью).
12. Известная гиперчувствительность к исследуемому препарату или его компонентам (т. соевый лецитин)
13. Другие заболевания, которые могут помешать процедурам тестирования или, по мнению исследователя, могут помешать участию в исследовании (например, серьезные проблемы с желудочно-кишечным трактом, такие как синдром раздраженного кишечника, воспалительное заболевание кишечника, недавняя операция на органах брюшной полости, дивертикулярная болезнь), или другие серьезные заболевания легких (такие как как тяжелая обструктивная болезнь легких, такая как тяжелая астма или тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких и т. д.), или может подвергнуть пациента риску при участии в этом исследовании.
14. Ожидаемая продолжительность жизни при заболеваниях, отличных от ИЗЛ, < 2,5 лет (оценка исследователя).
15. По мнению исследователя, любое состояние, препятствующее участию и завершению исследования, в том числе активное злоупотребление алкоголем и наркотиками или пациенты, не способные понять или следовать процедурам исследования.
16. Другая исследуемая терапия проводилась в течение 1 месяца или 6 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до визита для скрининга.
17. Предшествующее лечение нинтеданибом или пирфенидоном (прием препарата в течение ≥ 1 месяца или непереносимость/побочные эффекты в анамнезе)

18. Текущее или недавнее использование одного или нескольких из следующих препаратов (подробности см.: Иммуносупрессия и вымывание SOC в разделе 6.2)

    1. Циклофосфамид в течение 3 месяцев после исходного уровня.
    2. Ритуксимаб в течение 4 недель после исходного уровня.
    3. Анти-фактор некроза опухоли (инфликсимаб, голимумаб или цертолизумаб) в течение 8 недель или адалимумаб в течение 4 недель и этанерцепт в течение 2 недель от исходного уровня.
    4. Ингибиторы янус-киназы (тофацитиниб, упадацитиниб, барицитиниб, другие) в течение 4 недель от исходного уровня.
    5. Анакинра в течение 1 недели после исходного уровня.
    6. Другие биологические агенты, такие как тоцилизумаб, абатацепт и т. д., в течение 4 недель от исходного уровня.

19. Лабораторная аномалия безопасности, как любая из нижеперечисленных

    1. Аспартаттрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) > 1,5 х ВГН при скрининге, если не установлено, что это связано с активным миозитом, и в этом случае КК также аномально повышена, и отношение АСТ или АЛТ к уровням КК (с поправкой на х ВГН) должно быть < 2,0 и гамма-глутамилтрансферазы < 2,0 x ULN.
    2. Билирубин > 1,5 x ULN при скрининге
    3. Клиренс креатинина <30 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта при скрининге.
    4. HGB < 9,0
    5. Количество тромбоцитов < 100 000/мм3

    6. Лейкоциты < 3000/мм3

       -