Myositt Interstitiell lungesykdom Nintedanib-forsøk (MINT)

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonen har gitt skriftlig informert samtykke
2. Godkjenning fra lokal behandlende lege (utført ved forhåndsscreening kun for eksterne pasienter så vel som for lokale pasienter som ikke aktivt behandles på det lokale stedet).
3. Subjektet bor i USA
4. Voksen: Alder ≥ 18 år
5. Emnet kan snakke, lese og forstå engelsk eller spansk
6. Emnet er villig og i stand til å utføre alle studieprosedyrer.
7. Validitet/repeterbarhet av hjemmespirometri bekreftet av PFT laboratorietekniker/MD gjennom telemedisin i henhold til retningslinjer fra American Thoracic Society.
8. Menn og kvinner med reproduksjonspotensial må godta å bruke 2 pålitelige prevensjonsmetoder i løpet av prøveperioden.

9. Bekreftet diagnose av myositt (2017 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism klassifiseringskriterier eller tilstedeværelse av en av følgende myosittspesifikke eller -assosierte autoantistoffer).

   1. Anti-syntetase autoantistoff (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 eller SSA (i fravær av klinisk diagnose av systemisk sklerose eller primært Sjøgrens syndrom).

10. Fibroserende interstitiell lungesykdom (ILD):

    1. HRCT-thorax innen 12 måneder etter screeningbesøk med fibroserende ILD (retikulære forandringer, traction bronchiectasis og/eller honeycombing)
    2. Ingen annen identifiserbar årsak til fibrose
    3. Følgende sameksisterende funksjoner forventes og aksepteres: malt glassopasitet, øvre lunge eller peri-bronkovaskulær dominans, mosaikkdempning, luftfangst, konsolidering og sentrilobulære knuter.

11. Progressiv ILD: Definert som å oppfylle ≥1 av følgende kriterier innen 24 måneder etter screeningbesøket.

    1. ≥10 % relativ nedgang i FVC % anslått (%pred)
    2. ≥5 men <10 % relativ nedgang i FVC %pred med forverret dyspné.
    3. ≥5 men <10 % relativ nedgang i FVC %pred med forverring av HRCT fibrotiske forandringer i brystet
    4. Forverring av dyspné med forverring av HRCT-fibrose i brystet
12. Alvorlighetsgraden av ILD: FVC > 40 % av predikert og ≤ 80 % av predikert.

13. Standardbehandling (SOC) terapi: (Se: SOC immunsuppresjon og utvasking under avsnitt 6.2 for detaljer)

    1. Tillatt SOC inkluderer maksimalt 2: 1 glukokortikoid (GC) og 1 ikke-GC immunsuppressiv medisin (IS) eller 2 ikke-GC immunsuppressive medisiner.
    2. Tillatt IS-komponent i SOC-regimet må ha blitt startet minst 12 uker før og være stabil i minst 4 uker før screeningbesøk.
    3. Tillatt GC-komponent i SOC-regimet må ha blitt startet minst 4 uker før og være stabil i minst 2 uker før screeningbesøk.
    4. Tillatt IS og GC:

    Glukokortikoid (maksimal dose ≤20 mg/dag; prednisonekvivalent). Mykofenolatmofetil (maks dose 3 g/dag) Mykofenolsyre (maks dose 1440 mg/dag) Azatioprin (maks dose 2,5 mg/kg/dag) Metotreksat (maks dose 25 mg/uke Takrolimus (maks dose 10 mg/dag) Cyklosporin ( maks dose 200 mg/dag) Leflunomid (maks dose 20 mg/dag) Sulfasalazin (maks dose 3 g/dag) IVIG (intravenøst ​​immunglobulin) eller SQIG (subkutant immunglobulin) (maks dose 2 g/kg/måned). Rituximab er tillatt hvis gitt ≥4 uker før screening Hydroksyklorokin er tillatt og anses ikke som SOC IS-behandling. Inhalasjonsmedisin(er) for lungesykdom er tillatt hvis påbegynt > 4 uker før screening.

    Bør holde seg stabil gjennom hele studiet.

14. Negativ graviditetstest

Ekskluderingskriterier:

1. Planlagt større kirurgiske inngrep innen prøveperioden på 24 uker.
2. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i rettssaken.

3. Kvinner i fertil alder* vil ikke eller i stand til å bruke minst to svært effektive prevensjonsmetoder.

   1. For kvinner med reproduksjonspotensial: bruk av svært effektiv prevensjon i minst 1 måned før studielegemiddeladministrasjon og avtale om å bruke en slik metode under studiedeltakelse og i ytterligere 28 dager etter avsluttet studielegemiddeladministrering.
   2. For menn med reproduksjonspotensial: bruk av kondomer eller andre metoder for å sikre effektiv prevensjon med en partner

   Eksempler på svært effektive prevensjonsmidler er:

   • Et godkjent hormonelt prevensjonsmiddel som orale prevensjonsmidler, nødprevensjon brukt som anvist, plaster, implantater, injeksjoner, ringer eller hormonimpregnert intrauterin enhet (IUD)

     • En kvinne anses å være fertil, dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi.

4. Alvorlig lungesykdom er definert av følgende innen de siste 6 månedene før screeningen:

   1. FVC ≤40 prosent spådd
   2. DLCO <30 % av predikert prosent (korrigert for Hb)
   3. O2-behov på ≥10 L i hvile basert på resept på oksygen hjemme.
   4. Pasient oppført for lungetransplantasjon eller som aktivt går gjennom lungetransplantasjonsevaluering.

5. Moderat til alvorlig aktiv muskelsykdom fra myositt i henhold til ett av kriteriene:

   1. Kreatinkinase (CK) > 1000 U/ml.
   2. Moderat til alvorlig dermatomyositt utslett i henhold til etterforskerens vurdering (hvis utslett er tilstede)
   3. Moderat til alvorlig leddgikt i henhold til etterforskerens vurdering
   4. Moderat til alvorlig muskelsvakhet i henhold til Sitte og stå 30 sekunder av < 7.
6. Anamnese med eller pågående alvorlig aktiv, kronisk eller tilbakevendende infeksjon innen 4 uker etter screening

7. Signifikant pulmonal hypertensjon (PH) er definert av ett av følgende:

   1. Tidligere klinisk diagnose av moderat til alvorlig PH eller signifikant høyre hjertesvikt.
   2. Anamnese med ekkokardiografiske tegn på signifikant høyre hjertesvikt eller moderat til alvorlig PH (TR jet >= 2,9 m/s og tegn på høyre ventrikkel (RV) dysfunksjon; TR jet > 3,4; et høyre ventrikkel systolisk trykk (RVSP) > 40-55 med tegn på RV-belastning eller dysfunksjon, og RVSP > 55 uansett.
   3. Anamnese med kateterisering av høyre hjerte som viser en hjerteindeks ≤ 2,2 l/min/m² eller alvorlighetsgraden av pulmonal hypertensjon (mPAP) >40 millimeter kvikksølv (mmHg) med et pulmonalt kapillært kiletrykk (PCWP) <15 mmHg
   4. PH som krever oral, IV eller inhalert behandling (som epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, ambrisentan, sildenafil og tadalafil).

8. Økt blødningsrisiko, definert av ett av følgende:

   1. Pasienter som trenger

      • Fibrinolyse, fulldose terapeutisk antikoagulasjon (f.eks. vitamin K-antagonister, direkte trombinhemmere, heparin, faktor Xa-hemmere, lavmolekylært heparin)
      • Høydose antiplatebehandling (>325mg acetylsalisylsyre eller >75mg klopidogrel).
   2. Anamnese med hemorragisk sentralnervesystem (CNS) hendelse innen 12 måneder etter screening.

   3. Enhver av følgende innen 3 måneder etter screening:

      • Hemoptyse eller hematuri
      • Aktiv gastrointestinal (GI) blødning eller aktive GI-sår.
   4. Koagulasjonsparametere: Internasjonalt normalisert forhold (INR) >2, forlengelse av protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) med >1,5 x ULN ved screening.
9. Anamnese med en trombotisk hendelse (inkludert hjerneslag og forbigående iskemisk angrep) innen 12 måneder etter screening.

10. Alvorlig kardiovaskulær sykdom, noe av følgende:

    1. Alvorlig hypertensjon, ukontrollert under behandling (≥160/100 mmHg), innen 6 måneder etter screening.
    2. Hjerteinfarkt eller ustabil hjerteangina innen 6 måneder etter screening.
11. Pasienter med underliggende kronisk leversykdom (Child-Pugh A, B eller C leversvikt).
12. Kjent overfølsomhet overfor prøvemedisinen eller dens komponenter (dvs. soyalecitin)
13. Andre sykdommer som kan forstyrre testprosedyrer eller etter etterforskerens vurdering kan forstyrre prøvedeltakelse (som betydelige GI-problemer som irritabel tarmsyndrom, inflammatorisk tarmsykdom, nylig abdominal kirurgi, divertikkelsykdom) eller betydelige andre lungesykdommer (som f.eks. som alvorlig obstruktiv lungesykdom som alvorlig astma eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, etc.) eller kan sette pasienten i fare når han deltar i denne studien.
14. Forventet levealder for annen sykdom enn ILD < 2,5 år (etterforskers vurdering).
15. Etter etterforskerens mening, enhver tilstand som hindrer deltakelse og fullføring av studien, inkludert aktivt alkohol- og narkotikamisbruk eller pasienter som ikke er i stand til å forstå eller følge prøveprosedyrene.
16. Annen undersøkelsesterapi ble mottatt innen 1 måned eller 6 halveringstider (den som var størst) før screeningbesøket.
17. Tidligere behandling med nintedanib eller pirfenidon (brukt stoffet i ≥ 1 måned eller historie med intoleranse/bivirkninger)

18. Nåværende eller nylig bruk av ett eller flere av følgende medisiner (Se: SOC-immunsuppresjon og utvasking under pkt. 6.2 for detaljer)

    1. Cyklofosfamid innen 3 måneder etter baseline.
    2. Rituximab innen 4 uker etter baseline.
    3. Antitumornekrosefaktor (infliximab, golimumab eller certolizumab) innen 8 uker eller adalimumab innen 4 uker, og etanercept innen 2 uker etter baseline.
    4. Janus kinasehemmere (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, andre) innen 4 uker etter baseline.
    5. Anakinra innen 1 uke etter baseline.
    6. Andre biologiske midler som tocilizumab, abatacept, etc. innen 4 uker etter baseline.

19. Sikkerhetslaboratorieavvik som noe av det nedenfor

    1. Aspartattransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) > 1,5 x ULN ved screening, med mindre det anses på grunn av aktiv myositt, i så fall er CK også unormalt forhøyet og forholdet mellom ASAT eller ALAT med CK-nivåer (justert som x ULN) bør være < 2,0 og gamma-glutamyltransferase < 2,0 x ULN.
    2. Bilirubin > 1,5 x ULN ved screening
    3. Kreatininclearance <30 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen ved screening.
    4. Hgb < 9,0
    5. Blodplateantall < 100 000/mm3

    6. Hvite blodlegemer < 3000/mm3

       -