Zapalenie mięśni Śródmiąższowa choroba płuc Badanie nintedanibu (MINT)

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot udzielił pisemnej świadomej zgody
2. Zatwierdzenie od lokalnego lekarza prowadzącego (wydawane podczas wstępnego badania przesiewowego tylko w przypadku pacjentów oddalonych, jak również pacjentów w ośrodku lokalnym, którzy nie są aktywnie leczeni w ośrodku lokalnym).
3. Podmiot mieszka w Stanach Zjednoczonych
4. Dorosły: Wiek ≥ 18 lat
5. Podmiot może mówić, czytać i rozumieć język angielski lub hiszpański
6. Badany jest chętny i zdolny do wykonania wszystkich procedur badawczych.
7. Ważność/powtarzalność spirometrii domowej potwierdzona telemedycznie przez technika laboratoryjnego/lekarza PFT zgodnie z wytycznymi American Thoracic Society.
8. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 niezawodnych metod antykoncepcji w okresie próbnym.

9. Potwierdzone rozpoznanie zapalenia mięśni (kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism z 2017 r. lub obecność jednego z następujących autoprzeciwciał specyficznych dla zapalenia mięśni lub związanych z zapaleniem mięśni).

   1. Autoprzeciwciało przeciw syntetazie (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anty-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anty-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 lub SSA (przy braku klinicznego rozpoznania twardziny układowej lub pierwotnego zespołu Sjögrena).

10. Choroba śródmiąższowa płuc z włóknieniem (ILD):

    1. HRCT klatki piersiowej w ciągu 12 miesięcy od wizyty przesiewowej z włóknieniem ILD (zmiany siatkowate, rozstrzenie oskrzeli i/lub plaster miodu)
    2. Brak innej możliwej do zidentyfikowania przyczyny zwłóknienia
    3. Oczekiwane i akceptowane są następujące współistniejące cechy: zmętnienie matowej szyby, przewaga górnej części płuca lub naczyń okołooskrzelowych, osłabienie mozaikowatości, uwięzienie powietrza, konsolidacja i guzki środkowo-zrazikowe.

11. Postępująca ILD: zdefiniowana jako spełnienie ≥1 z poniższych kryteriów w ciągu 24 miesięcy od wizyty przesiewowej.

    1. ≥10% względny spadek wartości należnej FVC% (%pred)
    2. ≥5, ale <10% względny spadek FVC %pred z nasileniem duszności.
    3. ≥5, ale <10% względny spadek FVC %pred z pogorszeniem zmian włóknistych klatki piersiowej HRCT
    4. Pogarszająca się duszność z pogarszającym się zwłóknieniem klatki piersiowej HRCT
12. Nasilenie ILD: FVC > 40% wartości należnej i ≤ 80% wartości należnej.

13. Terapia standardowa (SOC): (Patrz: SOC immunosupresja i wypłukiwanie w sekcji 6.2, aby uzyskać szczegółowe informacje)

    1. Dopuszczalny SOC obejmuje maksymalnie 2: 1 glukokortykoid (GC) i 1 lek immunosupresyjny inny niż GC lub 2 leki immunosupresyjne inne niż GC.
    2. Dopuszczalny składnik IS w schemacie SOC musi być rozpoczęty co najmniej 12 tygodni wcześniej i być stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed wizytą przesiewową.
    3. Dopuszczalny składnik GC schematu SOC musi być rozpoczęty co najmniej 4 tygodnie wcześniej i być stabilny przez co najmniej 2 tygodnie przed wizytą przesiewową.
    4. Dopuszczalny IS i GC:

    Glikokortykosteroid (dawka maksymalna ≤20 mg/dobę; odpowiednik prednizonu). Mykofenolan mofetylu (maksymalna dawka 3 g/dobę) Kwas mykofenolowy (maksymalna dawka 1440 mg/dobę) Azatiopryna (maksymalna dawka 2,5 mg/kg mc./dobę) Metotreksat (maksymalna dawka 25 mg/tydzień) Takrolimus (maksymalna dawka 10 mg/dobę) Cyklosporyna ( maksymalna dawka 200 mg/dobę) Leflunomid (maksymalna dawka 20 mg/dobę) Sulfasalazyna (maksymalna dawka 3 g/dobę) IVIG (immunoglobulina dożylna) lub SQIG (podskórna immunoglobulina) (maksymalna dawka 2 g/kg mc./miesiąc). Rytuksymab jest dozwolony, jeśli zostanie podany ≥4 tygodnie przed badaniem przesiewowym. Hydroksychlorochina jest dozwolona i nie jest uważana za terapię SOC IS. Leki wziewne na choroby płuc są dozwolone, jeśli zostały rozpoczęte > 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

    Powinien pozostać stabilny przez cały okres badania.

14. Negatywny test ciążowy

Kryteria wyłączenia:

1. Planowane duże zabiegi chirurgiczne w okresie próbnym 24 tygodni.
2. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę podczas badania.

3. Kobiety w wieku rozrodczym*, które nie chcą lub nie mogą stosować co najmniej dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji.

   1. Dla kobiet w wieku rozrodczym: stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez co najmniej 1 miesiąc przed podaniem badanego leku i zgoda na stosowanie takiej metody podczas udziału w badaniu i przez dodatkowe 28 dni po zakończeniu podawania badanego leku.
   2. Dla mężczyzn w wieku rozrodczym: stosowanie prezerwatyw lub innych metod zapewniających skuteczną antykoncepcję z partnerem

   Przykładami wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych są:

   • Zatwierdzony hormonalny środek antykoncepcyjny, taki jak doustne środki antykoncepcyjne, antykoncepcja awaryjna stosowana zgodnie z zaleceniami, plastry, implanty, zastrzyki, pierścienie lub hormonalnie impregnowana wkładka wewnątrzmaciczna (IUD)

     • Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, tj. płodną, ​​po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronne wycięcie jajowodu i obustronne wycięcie jajników.

4. Ciężką chorobę płuc definiuje się, gdy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym:

   1. FVC ≤40 procent przewidywanych
   2. DLCO <30% wartości przewidywanej (skorygowanej o Hb)
   3. Zapotrzebowanie na O2 ≥10 l w spoczynku na podstawie domowej recepty tlenowej.
   4. Pacjent wymieniony do przeszczepu płuc lub aktywnie przechodzący ocenę przeszczepu płuc.

5. Umiarkowana do ciężkiej aktywna choroba mięśni spowodowana zapaleniem mięśni zgodnie z jednym z kryteriów:

   1. Kinaza kreatynowa (CK) > 1000 U/ml.
   2. Umiarkowane do ciężkich wysypki zapalenia skórno-mięśniowego, zgodnie z oceną badacza (jeśli występuje wysypka)
   3. Umiarkowane do ciężkiego zapalenie stawów, zgodnie z oceną badacza
   4. Umiarkowane do ciężkiego osłabienie mięśni, jak w przypadku siadania i stania przez 30 sekund < 7.
6. Historia lub trwająca poważna aktywna, przewlekła lub nawracająca infekcja w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego

7. Istotne nadciśnienie płucne (PH) definiuje się na podstawie któregokolwiek z poniższych kryteriów:

   1. Wcześniejsze kliniczne rozpoznanie umiarkowanego do ciężkiego PH lub istotnej prawokomorowej niewydolności serca.
   2. Wywiad echokardiograficzny potwierdzający istotną niewydolność prawej komory lub PH od umiarkowanego do ciężkiego (TR jet >= 2,9 m/s i oznaki dysfunkcji prawej komory (RV); TR jet > 3,4; skurczowe ciśnienie w prawej komorze (RVSP) > 40-55 z objawami nadwyrężenia lub dysfunkcji RV oraz niezależnie od RVSP > 55.
   3. Cewnikowanie prawego serca w wywiadzie wykazujące wskaźnik sercowy ≤ 2,2 l/min/m² lub ciężkość nadciśnienia płucnego (mPAP) >40 milimetrów słupa rtęci (mmHg) z ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych (PCWP) <15mmHg
   4. PH wymagające leczenia doustnego, dożylnego lub wziewnego (takie jak epoprostenol, treprostinil, iloprost, bozentan, ambrisentan, syldenafil i tadalafil).

8. Zwiększone ryzyko krwawienia, zdefiniowane przez którekolwiek z poniższych:

   1. Pacjenci wymagający

      • Fibrynoliza, pełne dawki leków przeciwzakrzepowych (np. antagoniści witaminy K, bezpośrednie inhibitory trombiny, heparyna, inhibitory czynnika Xa, heparyna drobnocząsteczkowa)
      • Leczenie przeciwpłytkowe dużymi dawkami (>325 mg kwasu acetylosalicylowego lub >75 mg klopidogrelu).
   2. Historia zdarzenia krwotocznego ośrodkowego układu nerwowego (OUN) w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego.

   3. Którekolwiek z poniższych w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego:

      • Krwioplucie lub krwiomocz
      • Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego (GI) lub czynne wrzody przewodu pokarmowego.
   4. Parametry krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >2, wydłużenie czasu protrombinowego (PT) i czasu częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) o >1,5 x GGN w badaniu przesiewowym.
9. Historia zdarzenia zakrzepowego (w tym udaru mózgu i przemijającego ataku niedokrwiennego) w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego.

10. Ciężka choroba układu krążenia, którekolwiek z poniższych:

    1. Ciężkie nadciśnienie tętnicze, niekontrolowane w trakcie leczenia (≥160/100 mmHg), w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
    2. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
11. Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby (niewydolność wątroby A, B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha).
12. Znana nadwrażliwość na badany lek lub jego składniki (tj. lecytyna sojowa)
13. Inne choroby, które mogą zakłócać procedury badawcze lub w ocenie badacza mogą zakłócać udział w badaniu (takie jak istotne problemy żołądkowo-jelitowe, takie jak zespół jelita drażliwego, nieswoiste zapalenie jelit, niedawno przebyty zabieg chirurgiczny jamy brzusznej, choroba uchyłkowa) lub istotne inne choroby płuc (takie jak jak ciężka obturacyjna choroba płuc, taka jak ciężka astma lub ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc itp.) lub mogą narazić pacjenta na ryzyko podczas udziału w tym badaniu.
14. Oczekiwana długość życia w przypadku choroby innej niż ILD < 2,5 roku (ocena badacza).
15. W opinii badacza wszelkie warunki wykluczające udział i ukończenie badania, w tym aktywne nadużywanie alkoholu i narkotyków lub pacjenci niezdolni do zrozumienia lub przestrzegania procedur badania.
16. Inną eksperymentalną terapię zastosowano w ciągu 1 miesiąca lub 6 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres był dłuższy) przed wizytą przesiewową.
17. wcześniejsze leczenie nintedanibem lub pirfenidonem (przyjmowanie leku przez ≥ 1 miesiąc lub nietolerancja/działania niepożądane w wywiadzie)

18. Obecne lub niedawne stosowanie jednego lub więcej z następujących leków (szczegóły patrz: SOC immunosupresja i wypłukiwanie w sekcji 6.2)

    1. Cyklofosfamid w ciągu 3 miesięcy od wartości początkowej.
    2. Rytuksymab w ciągu 4 tygodni od wartości początkowej.
    3. Przeciwnowotworowy czynnik martwicy (infliksymab, golimumab lub certolizumab) w ciągu 8 tygodni lub adalimumab w ciągu 4 tygodni i etanercept w ciągu 2 tygodni od wartości początkowej.
    4. Inhibitory kinazy janusowej (tofacytynib, upadacytynib, baricytynib, inne) w ciągu 4 tygodni od wizyty początkowej.
    5. Anakinra w ciągu 1 tygodnia od wizyty początkowej.
    6. Inne leki biologiczne, takie jak tocilizumab, abatacept itp. w ciągu 4 tygodni od wartości wyjściowych.

19. Nieprawidłowość laboratoryjna dotycząca bezpieczeństwa, jak którakolwiek z poniższych

    1. Transferaza asparaginianowa (AspAT), aminotransferaza alaninowa (ALT) > 1,5 x GGN podczas badania przesiewowego, chyba że uważa się, że jest to spowodowane czynnym zapaleniem mięśni, w którym to przypadku aktywność CK jest również nieprawidłowo zwiększona, a stosunek AST lub ALT do aktywności CK (skorygowany jako x GGN) powinien być < 2,0, a transferaza gamma-glutamylowa < 2,0 x GGN.
    2. Bilirubina > 1,5 x GGN podczas badania przesiewowego
    3. Klirens kreatyniny <30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta podczas badania przesiewowego.
    4. Hgb < 9,0
    5. Liczba płytek krwi < 100 000/mm3

    6. Białe krwinki < 3000/mm3

       -