Miositis Enfermedad pulmonar intersticial Ensayo de nintedanib (MINT)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto ha dado su consentimiento informado por escrito
2. Aprobación del médico tratante local (realizado en la preselección solo para pacientes remotos, así como para pacientes del sitio local que no están siendo atendidos activamente en el sitio local).
3. El sujeto vive en los Estados Unidos.
4. Adulto: Edad ≥ 18 años
5. El sujeto puede hablar, leer y entender inglés o español.
6. El sujeto está dispuesto y es capaz de realizar todos los procedimientos del estudio.
7. Validez/repetibilidad de la espirometría domiciliaria confirmada por un médico/técnico de laboratorio de PFT a través de telemedicina según las pautas de la American Thoracic Society.
8. Los hombres y las mujeres con potencial reproductivo deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos confiables durante el período de prueba.

9. Diagnóstico confirmado de miositis (criterios de clasificación del American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism de 2017 o presencia de uno de los siguientes autoanticuerpos específicos o asociados a la miositis).

   1. Autoanticuerpo anti-sintetasa (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gamma, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 o SSA (en ausencia de diagnóstico clínico de esclerosis sistémica o síndrome de Sjogren primario).

10. Enfermedad pulmonar intersticial fibrosante (EPI):

    1. TCAR de tórax dentro de los 12 meses posteriores a la visita de selección con EPI fibrosante (cambios reticulares, bronquiectasias por tracción y/o panal de abeja)
    2. Ninguna otra causa identificable de fibrosis
    3. Se esperan y aceptan las siguientes características coexistentes: opacidad en vidrio esmerilado, predominio peribroncovascular o pulmonar superior, atenuación en mosaico, atrapamiento de aire, consolidación y nódulos centrolobulillares.

11. EPI progresiva: definida como el cumplimiento de ≥1 de los siguientes criterios dentro de los 24 meses posteriores a la visita de selección.

    1. Disminución relativa ≥10 % en el % de FVC predicho (%pred)
    2. Disminución relativa ≥5 pero <10 % en la FVC %pred con empeoramiento de la disnea.
    3. Disminución relativa ≥5 pero <10% en FVC %pred con empeoramiento de cambios fibróticos en TCAR de tórax
    4. Empeoramiento de la disnea con empeoramiento de la fibrosis torácica por TCAR
12. La gravedad de la EPI: CVF > 40 % de lo previsto y ≤ 80 % de lo previsto.

13. Terapia estándar de atención (SOC): (Ver: SOC inmunosupresión y lavado en la sección 6.2 para más detalles)

    1. El SOC permitido incluye un máximo de 2: 1 glucocorticoide (GC) y 1 medicamento inmunosupresor (IS) que no es GC o 2 medicamentos inmunosupresores que no son GC.
    2. El componente IS permitido del régimen SOC debe haberse iniciado al menos 12 semanas antes y permanecer estable durante al menos 4 semanas antes de la visita de selección.
    3. El componente de GC permitido del régimen SOC debe haberse iniciado al menos 4 semanas antes y permanecer estable durante al menos 2 semanas antes de la visita de selección.
    4. IS y GC permitidos:

    Glucocorticoide (dosis máxima ≤ 20 mg/día; equivalente de prednisona). Micofenolato mofetilo (dosis máxima 3 g/día) Ácido micofenólico (dosis máxima 1440 mg/día) Azatioprina (dosis máxima 2,5 mg/kg/día) Metotrexato (dosis máxima 25 mg/semana Tacrolimus (dosis máxima 10 mg/día) Ciclosporina ( dosis máxima 200 mg/día) Leflunomida (dosis máxima 20 mg/día) Sulfasalazina (dosis máxima 3 g/día) IVIG (inmunoglobulina intravenosa) o SQIG (inmunoglobulina subcutánea) (dosis máxima 2 g/kg/mes). Se permite el rituximab si se administra ≥4 semanas antes de la selección. Se permite la hidroxicloroquina y no se considera como terapia SOC IS. Se permiten medicamentos inhalados para la enfermedad pulmonar si se comenzaron > 4 semanas antes de la selección.

    Debe permanecer estable durante todo el estudio.

14. prueba de embarazo negativa

Criterio de exclusión:

1. Procedimientos quirúrgicos mayores planificados dentro del período de prueba de 24 semanas.
2. Mujeres que están embarazadas, amamantando o que planean quedar embarazadas durante el ensayo.

3. Mujeres en edad fértil* que no desean o no pueden usar al menos dos métodos anticonceptivos altamente efectivos.

   1. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticonceptivos altamente efectivos durante al menos 1 mes antes de la administración del fármaco del estudio y acuerdo para usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 28 días adicionales después del final de la administración del fármaco del estudio.
   2. Para hombres en edad reproductiva: uso de condones u otros métodos para asegurar una anticoncepción eficaz con una pareja

   Los ejemplos de anticoncepción altamente efectivos son:

   • Un anticonceptivo hormonal aprobado, como anticonceptivos orales, anticonceptivos de emergencia utilizados según las indicaciones, parches, implantes, inyecciones, anillos o dispositivos intrauterinos (DIU) impregnados de hormonas.

     • Una mujer se considera en edad fértil, es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral.

4. La enfermedad pulmonar grave se define por lo siguiente en los últimos 6 meses antes de la prueba de detección:

   1. FVC ≤40 por ciento previsto
   2. DLCO <30 % del porcentaje previsto (corregido para Hb)
   3. Requerimiento de O2 de ≥10 L en reposo basado en la prescripción de oxígeno domiciliario.
   4. Paciente en lista para trasplante de pulmón o en proceso activo de evaluación de trasplante de pulmón.

5. Enfermedad muscular activa de moderada a grave por miositis según cualquiera de los criterios:

   1. Creatina quinasa (CK) > 1000 U/mL.
   2. Erupciones de dermatomiositis de moderadas a graves según la evaluación del investigador (si hay erupción)
   3. Artritis de moderada a grave según la evaluación del investigador
   4. Debilidad muscular moderada a severa según Sit to Stand 30 segundos de < 7.
6. Historial de infección grave activa, crónica o recurrente en curso dentro de las 4 semanas previas a la selección

7. La hipertensión pulmonar significativa (HP) se define por cualquiera de los siguientes:

   1. Diagnóstico clínico previo de HP moderada a severa o insuficiencia cardiaca derecha significativa.
   2. Antecedentes de evidencia ecocardiográfica de insuficiencia cardiaca derecha significativa o HP de moderada a grave (TR jet >= 2,9 m/s y signos de disfunción del ventrículo derecho (VD); TR jet > 3,4; presión sistólica del ventrículo derecho (RVSP) > 40-55 con evidencia de distensión o disfunción del VD, y RVSP > 55 independientemente.
   3. Antecedentes de cateterismo cardíaco derecho que muestre un índice cardíaco ≤ 2,2 l/min/m² o gravedad de la hipertensión pulmonar (mPAP) > 40 milímetros de mercurio (mmHg) con una presión de enclavamiento capilar pulmonar (PCWP) < 15 mmHg
   4. HP que requiere terapia oral, intravenosa o inhalada (como epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, ambrisentan, sildenafil y tadalafil).

8. Aumento del riesgo de sangrado, definido por cualquiera de los siguientes:

   1. Pacientes que requieren

      • Fibrinólisis, anticoagulación terapéutica a dosis completa (p. antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina, heparina, inhibidores del factor Xa, heparina de bajo peso molecular)
      • Tratamiento antiagregante plaquetario a altas dosis (>325 mg de ácido acetilsalicílico o >75 mg de clopidogrel).
   2. Historial de evento hemorrágico del sistema nervioso central (SNC) dentro de los 12 meses previos a la selección.

   3. Cualquiera de los siguientes dentro de los 3 meses posteriores a la selección:

      • Hemoptisis o hematuria
      • Hemorragia gastrointestinal (GI) activa o úlceras GI activas.
   4. Parámetros de coagulación: índice internacional normalizado (INR) >2, prolongación del tiempo de protrombina (PT) y del tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) en >1,5 x LSN en la selección.
9. Antecedentes de un evento trombótico (incluyendo accidente cerebrovascular y ataque isquémico transitorio) dentro de los 12 meses previos a la selección.

10. Enfermedad cardiovascular grave, cualquiera de las siguientes:

    1. Hipertensión severa, no controlada bajo tratamiento (≥160/100 mmHg), dentro de los 6 meses previos a la selección.
    2. Infarto de miocardio o angina cardíaca inestable dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
11. Pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente (insuficiencia hepática Child-Pugh A, B o C).
12. Hipersensibilidad conocida al medicamento del ensayo o a sus componentes (es decir, Lecitina de soja)
13. Otras enfermedades que pueden interferir con los procedimientos de prueba o, a juicio del investigador, pueden interferir con la participación en el ensayo (como problemas gastrointestinales significativos como el síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, cirugía abdominal reciente, enfermedad diverticular) u otras enfermedades pulmonares significativas (como como enfermedad pulmonar obstructiva grave, como asma grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, etc.) o puede poner en riesgo al paciente al participar en este ensayo.
14. Esperanza de vida para una enfermedad distinta de la EPI < 2,5 años (evaluación del investigador).
15. En opinión del investigador, cualquier condición que impida la participación y finalización del estudio, incluido el abuso activo de alcohol y drogas o que los pacientes no puedan comprender o seguir los procedimientos del ensayo.
16. Se recibió otra terapia en investigación dentro de 1 mes o 6 semividas (lo que fuera mayor) antes de la visita de selección.
17. Tratamiento previo con nintedanib o pirfenidona (tomando el medicamento durante ≥ 1 mes o antecedentes de intolerancia/efectos secundarios)

18. Uso actual o reciente de uno o más de los siguientes medicamentos (Ver: SOC inmunosupresión y lavado en la sección 6.2 para más detalles)

    1. Ciclofosfamida dentro de los 3 meses posteriores al inicio.
    2. Rituximab dentro de las 4 semanas del inicio.
    3. Factor de necrosis antitumoral (infliximab, golimumab o certolizumab) dentro de las 8 semanas o adalimumab dentro de las 4 semanas y etanercept dentro de las 2 semanas del inicio.
    4. Inhibidores de la cinasa de Janus (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, otros) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio.
    5. Anakinra dentro de 1 semana de la línea de base.
    6. Otros agentes biológicos como tocilizumab, abatacept, etc. dentro de las 4 semanas del inicio.

19. Anomalía de laboratorio de seguridad como cualquiera de las siguientes

    1. Aspartato transferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) > 1,5 x ULN en la selección, a menos que se considere debido a miositis activa, en cuyo caso la CK también está anormalmente elevada y la proporción de AST o ALT por niveles de CK (ajustada como x ULN) debe ser < 2,0 y gamma-glutamil transferasa < 2,0 x LSN.
    2. Bilirrubina > 1,5 x LSN en la selección
    3. Depuración de creatinina <30 ml/min calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault en la selección.
    4. Hgb < 9,0
    5. Recuento de plaquetas < 100.000/mm3

    6. Glóbulos blancos < 3000/mm3

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