Myositis Intersticiální plicní onemocnění Nintedanib Trial (MINT)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt poskytl písemný informovaný souhlas
2. Schválení od místního ošetřujícího lékaře (provádí se při předběžném screeningu pouze pro vzdálené pacienty a také pro místní pacienty, kteří nejsou aktivně ošetřováni na místním pracovišti).
3. Subjekt žije ve Spojených státech
4. Dospělý: Věk ≥ 18 let
5. Subjekt umí mluvit, číst a rozumět anglicky nebo španělsky
6. Subjekt je ochoten a schopen provádět všechny studijní postupy.
7. Platnost/opakovatelnost domácí spirometrie potvrzená laboratorním technikem/MD PFT prostřednictvím telemedicíny podle pokynů American Thoracic Society.
8. Muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním 2 spolehlivých metod antikoncepce během zkušební doby.

9. Potvrzená diagnóza myositidy (klasifikační kritéria American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism nebo přítomnost jedné z následujících autoprotilátek specifických nebo asociovaných s myositidou).

   1. Autoprotilátka proti syntetáze (Anti-Jo-1, -PL-7, -PL-12, -EJ, -OJ, -KS, -Tyr, -Zo)
   2. Anti-MDA5, TIF1-gama, Mi-2, NXP2/MJ, SAE, HMGCR, SRP
   3. Anti-PM/Scl, Ku, U1RNP, Ro5,2/60 nebo SSA (při absenci klinické diagnózy systémové sklerózy nebo primárního Sjogrenova syndromu).

10. Fibrózní intersticiální plicní onemocnění (ILD):

    1. HRCT hrudníku do 12 měsíců od screeningové návštěvy s fibrotizující intersticiální plicní chorobou (retikulární změny, trakční bronchiektázie a/nebo včelí plástve)
    2. Žádná jiná identifikovatelná příčina fibrózy
    3. Očekávají se a jsou akceptovány následující souběžné rysy: zákal zabroušeného skla, převaha horní části plic nebo peribronchovaskulární, mozaikový útlum, zachycování vzduchu, konsolidace a centrilobulární noduly.

11. Progresivní intersticiální plicní onemocnění: Definováno jako splnění ≥1 z následujících kritérií během 24 měsíců od screeningové návštěvy.

    1. ≥10% relativní pokles předpokládané FVC% (%pred)
    2. ≥5, ale <10% relativní pokles FVC %před se zhoršující se dušností.
    3. ≥5, ale <10% relativní pokles FVC %před se zhoršujícími se HRCT fibrotickými změnami na hrudi
    4. Zhoršující se dušnost se zhoršující se fibrózou HRCT hrudníku
12. Závažnost ILD: FVC > 40 % předpokládané a ≤ 80 % předpokládané hodnoty.

13. Standardní péče (SOC) terapie: (Podrobnosti viz: imunosuprese a vymývání SOC v části 6.2)

    1. Přípustná SOC zahrnuje maximálně 2: 1 glukokortikoid (GC) a 1 non-GC imunosupresivní lék (IS) nebo 2 non-GC imunosupresivní léky.
    2. Přípustná IS složka režimu SOC musí být zahájena alespoň 12 týdnů před a musí být stabilní alespoň 4 týdny před screeningovou návštěvou.
    3. Povolená GC složka režimu SOC musí být zahájena alespoň 4 týdny předem a musí být stabilní alespoň 2 týdny před screeningovou návštěvou.
    4. Přípustné IS a GC:

    Glukokortikoid (maximální dávka ≤20 mg/den; ekvivalent prednisonu). Mykofenolát mofetil (maximální dávka 3 g/den) Kyselina mykofenolová (maximální dávka 1440 mg/den) Azathioprin (maximální dávka 2,5 mg/kg/den) Methotrexát (maximální dávka 25 mg/týden Takrolimus (maximální dávka 10 mg/den) Cyklosporin ( maximální dávka 200 mg/den) Leflunomid (maximální dávka 20 mg/den) Sulfasalazin (maximální dávka 3 g/den) IVIG (intravenózní imunoglobulin) nebo SQIG (subkutánní imunoglobulin) (maximální dávka 2 g/kg/měsíc). Rituximab je povolen, pokud je podáván ≥ 4 týdny před screeningem Hydroxychlorochin je povolen a není považován za terapii SOC IS. Inhalační lék(y) na plicní onemocnění je povolen, pokud je zahájen > 4 týdny před screeningem.

    Měl by zůstat stabilní po celou dobu studie.

14. Negativní těhotenský test

Kritéria vyloučení:

1. Plánované velké chirurgické výkony ve zkušebním období 24 týdnů.
2. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo které plánují otěhotnět během studie.

3. Ženy ve fertilním věku*, které nechtějí nebo nejsou schopny používat alespoň dvě vysoce účinné metody antikoncepce.

   1. Pro ženy s reprodukčním potenciálem: používání vysoce účinné antikoncepce po dobu alespoň 1 měsíce před podáním studovaného léčiva a souhlas s použitím takové metody během účasti ve studii a dalších 28 dnů po ukončení podávání studovaného léčiva.
   2. Pro muže s reprodukčním potenciálem: použití kondomů nebo jiných metod k zajištění účinné antikoncepce s partnerem

   Příklady vysoce účinné antikoncepce jsou:

   • Schválená hormonální antikoncepce, jako je perorální antikoncepce, nouzová antikoncepce používaná podle pokynů, náplasti, implantáty, injekce, kroužky nebo hormonálně impregnované nitroděložní tělísko (IUD)

     • Žena je považována za ženu v plodném věku, tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie.

4. Těžké plicní onemocnění je v posledních 6 měsících před screeningem definováno takto:

   1. Předpokládaná FVC ≤ 40 procent
   2. DLCO <30 % předpokládaného procenta (upraveno na Hb)
   3. Potřeba O2 ≥10 l v klidu na základě domácího předpisu kyslíku.
   4. Pacient zařazený k transplantaci plic nebo aktivně prochází hodnocením transplantace plic.

5. Středně těžké až těžké aktivní svalové onemocnění z myositidy podle kteréhokoli z kritérií:

   1. Kreatinkináza (CK) > 1000 U/ml.
   2. Středně těžké až těžké vyrážky dermatomyozitidy podle hodnocení zkoušejícího (pokud je vyrážka přítomna)
   3. Střední až těžká artritida podle hodnocení zkoušejícího
   4. Středně závažná až závažná svalová slabost podle 30 sekund od sedu a stoje < 7.
6. Závažná aktivní, chronická nebo opakující se infekce v anamnéze nebo probíhající během 4 týdnů od screeningu

7. Významná plicní hypertenze (PH) je definována kterýmkoli z následujících:

   1. Předchozí klinická diagnóza středně těžké až těžké PH nebo významného pravostranného srdečního selhání.
   2. Anamnéza echokardiografických důkazů významného pravostranného srdečního selhání nebo středně těžké až těžké PH (TR tryska >= 2,9 m/s a známky dysfunkce pravé komory (RV); TR tryska > 3,4; systolický tlak pravé komory (RVSP) > 40-55 se známkami napětí nebo dysfunkce RV a RVSP > 55 bez ohledu na to.
   3. Anamnéza katetrizace pravého srdce vykazující srdeční index ≤ 2,2 l/min/m² nebo závažnost plicní hypertenze (mPAP) >40 milimetrů rtuti (mmHg) s plicním kapilárním klínovým tlakem (PCWP) <15 mmHg
   4. PH vyžadující perorální, IV nebo inhalační léčbu (jako je epoprostenol, treprostinil, iloprost, bosentan, ambrisentan, sildenafil a tadalafil).

8. Zvýšené riziko krvácení, definované kterýmkoli z následujících:

   1. Pacienti, kteří vyžadují

      • Fibrinolýza, plná dávka terapeutické antikoagulace (např. antagonisté vitaminu K, přímé inhibitory trombinu, heparin, inhibitory faktoru Xa, nízkomolekulární heparin)
      • Vysokodávková protidestičková léčba (>325 mg kyseliny acetylsalicylové nebo >75 mg klopidogrelu).
   2. Historie hemoragické příhody centrálního nervového systému (CNS) do 12 měsíců od screeningu.

   3. Některý z následujících do 3 měsíců od screeningu:

      • Hemoptýza nebo hematurie
      • Aktivní gastrointestinální (GI) krvácení nebo aktivní GI vředy.
   4. Parametry koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >2, prodloužení protrombinového času (PT) a aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT) o >1,5 x ULN při screeningu.
9. Anamnéza trombotické příhody (včetně cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky) během 12 měsíců od screeningu.

10. Těžké kardiovaskulární onemocnění, některý z následujících:

    1. Těžká hypertenze, nekontrolovaná léčbou (≥160/100 mmHg), do 6 měsíců od screeningu.
    2. Infarkt myokardu nebo nestabilní srdeční angina do 6 měsíců od screeningu.
11. Pacienti se základním chronickým onemocněním jater (Child-Pughovo poškození jater A, B nebo C).
12. Známá přecitlivělost na zkoušený lék nebo jeho složky (tj. sójový lecitin)
13. Jiná onemocnění, která mohou interferovat s testovacími postupy nebo podle úsudku zkoušejícího, mohou ovlivňovat účast ve studii (jako jsou významné GI problémy, jako je syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev, nedávná operace břicha, divertikulární onemocnění) nebo významná jiná plicní onemocnění (např. jako těžká obstrukční plicní nemoc, jako je těžké astma nebo těžká chronická obstrukční plicní nemoc atd.), nebo mohou pacienta při účasti v této studii vystavit riziku.
14. Očekávaná délka života u jiné nemoci než ILD < 2,5 roku (hodnocení zkoušejícího).
15. Podle názoru zkoušejícího jakákoliv podmínka vylučující účast a dokončení studie, včetně aktivního zneužívání alkoholu a drog nebo pacientů, kteří nejsou schopni porozumět nebo dodržovat zkušební postupy.
16. Jiná zkoumaná terapie byla podána během 1 měsíce nebo 6 poločasů (podle toho, co bylo větší) před screeningovou návštěvou.
17. Předchozí léčba nintedanibem nebo pirfenidonem (užívaný lék ≥ 1 měsíc nebo anamnéza intolerance/nežádoucích účinků)

18. Současné nebo nedávné užívání jednoho nebo více z následujících léků (podrobnosti viz: SOC imunosuprese a vymývání v části 6.2)

    1. Cyklofosfamid do 3 měsíců od výchozího stavu.
    2. Rituximab do 4 týdnů od výchozího stavu.
    3. Protinádorový nekrotický faktor (infliximab, golimumab nebo certolizumab) do 8 týdnů nebo adalimumab do 4 týdnů a etanercept do 2 týdnů od výchozího stavu.
    4. Inhibitory Janus kinázy (tofacitinib, upadacitinib, baricitinib, další) do 4 týdnů od výchozího stavu.
    5. Anakinra do 1 týdne od výchozí hodnoty.
    6. Jiná biologická činidla jako tocilizumab, abatacept atd. do 4 týdnů od výchozího stavu.

19. Abnormalita bezpečnostní laboratoře jako kterákoli z níže uvedených

    1. Aspartáttransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) > 1,5 x ULN při screeningu, pokud to není považováno za následek aktivní myositidy, v takovém případě je také abnormálně zvýšená CK a poměr AST nebo ALT k hladinám CK (upraveno jako x ULN) by měl být < 2,0 a gama-glutamyltransferáza < 2,0 x ULN.
    2. Bilirubin > 1,5 x ULN při screeningu
    3. Clearance kreatininu <30 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce při screeningu.
    4. Hgb < 9,0
    5. Počet krevních destiček < 100 000/mm3

    6. Bílé krvinky < 3000/mm3

       -